Назначение и методы микрокапсулирования

Микрокапсулы - мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего материала.

Микрокапсулирование – процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Размер заключенных в микрокапсулу частиц может колебаться в широких пределах: от 1 до 6500 мкм, т. е. до размера мелких гранул или капсул (6,5 мм). Наиболее широкое применение в медицине нашли микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочками называют нанокапсулами, а процесс их производства - нанокапсулированием.

В фармацевтической технологии микрокапсулирование стало применяться с конца 50-х - начала 60-х годов; в химической, полиграфической, косметической и других областях промышленности - несколько раньше.

Возможности микрокапсулирования:

а) предохранение  неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.)

б) маскировка вкуса  лекарств

в) высвобождение  лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы)

г) пролонгирование   действие. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещенная в одну капсулу, обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени.

д) совмещение в одном вместилище несовместимых между собой в чистом виде лекарств (использование разделительных покрытий)

е) «превращение»  жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т.е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.

Основные типы микрокапсул.

 Микрокапсулы жидких и газообразных продуктов имеют сферическую форму. Форма продуктов с твердым содержимым обычно овальная или неправильная геометрическая и повторяет очертания капсулируемого вещества, поскольку пленка тонкая и фиксирует все неровности частичек. Содержание лекарственных веществ может варьировать в пределах от 15 до 99% массы микрокапсул.

Рис.1. Типы микрокапсул.

а – микрокапсула с одной оболочкой

б – микрокапсула с двойной оболочкой

в – капсула в капсуле с различным содержимым в оболочках

г – дисперсия (эмульсия) в микрокапсуле или микрокапсулы в жидкой среде в                            общей оболочке.

Если материал оболочек по каким-либо причинам не может быть нанесен непосредственно  на основное вещество, производят промежуточное микрокапсулирование этого вещества удобным методом в другой материал. Образующаяся оболочка имеет двухслойную или многослойную структуру. При необходимости заключения несовместимых веществ в общую оболочку возможно изготовление «капсул в капсуле», когда внутри наружной оболочки в среде одного из веществ помещена одна или несколько микрокапсул другого вещества. Дополнительные компоненты можно также вводить непосредственно в материал оболочек. Например, катализатор полимеризации капсулируемого мономера может быть нанесен на наружную часть оболочки капсулы с мономером в процессе отверждения оболочки.

Виды оболочек микрокапсул.

Направленное действие и регулируемая скорость выделения лекарственного вещества  достигается нанесением оболочек, которым в зависимости  от назначения, физико-химических показателей  капсулируемого вещества  можно придать необходимые свойства. Оболочка микрокапсул может быть одно- или многослойной (толщина от долей мкм до нескольких десятков мкм), а в зависимости от свойств образующего ее вещества – эластичной или жесткой.

В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулированному веществу, обеспечивающих герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров. Это водорастворимые соединения: белки (желатин, альбумин, казеин), гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый. Из водонерастворимых соединений используют каучук, силиконы, производные целлюлозы (метил-, этил-, ацетил-, нитроцеллюлоза), полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид. Применяют также природные смолы (камеди, шеллак), воски и липиды: парафин, спермацет, воск пчелиный, кислота стеариновая, кислота пальмитиновая. Из спиртов используют цетииловый, стеариловый, лауриловый. Применяют также и энтеросолюбильные соединения: шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы. Выбор материала оболочек зависит от назначения, свойств и способа высвобождения капсулируемого вещества, а также от выбранного метода микрокапсулирования.

Технология микрокапсулирования.

В зависимости от целей, технологических  возможностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования.

Существующие методы микрокапсулирования:

• физические;
• физико-химические;
• химические.

 

Физические методы.

Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдоожиженном слое, диспергирования несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование того или иного метода находится в зависимости от того, является ли «ядро» (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Метод дражирования. Наиболее простой метод. Применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. Последние в виде однородной кристаллической массы во вращающемся дражировочном котле опрыскиваются из форсунки раствором пленкообразователя. Образующиеся пленки высыхают нагретым воздухом, подаваемым в котел. Толщина оболочки микрокапсул зависит от природы и концентрации пленкообразователя, скорости пульсации раствора и температуры. Полученный продукт называется микродраже.

Метод распыления. Применяется обычно для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. При получении таких микрокапсул, обычно имеющих жировую оболочку, ядра суспендируются в растворе или расплаве жировых веществ (воск, цетиловый спирт, моно – или дистеарат глицерина и др.) с последующим распылением и сушкой суспензии в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30 – 50 мкм.

Методы диспергирования в несмешивающихся жидкостях. Применим для капсулирования как твердых, так и жидких веществ. В частности, капельный способ, применяемый для получения мягких капсул, может быть использован и для микрокапсул. Для этого скорость потока струи воды в наружной трубе должна быть настолько велика (например, 4,73 л/мин) по сравнению со скоростью движения жидкого лекарственного вещества и расплавленного пленкообразователя (например, 30 мл/мин), чтобы поток воды отрывал капельки требуемого размера.

Обычно этот способ технологически осуществляется следующим образом. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную  желатином (эмульсия типа М/В),в виде капель или тонкой струи подают в сосуд с несмешивающейся жидкостью (охлажденным жидким парафином), диспергируют с помощью мешалки на мелкие капельки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим  растворителем  и сушат. Размер микрокапсул, получаемых таким способом, обычно колеблется в пределах 100 – 150 мкм.

Метод напыления в псевдоожиженном слое. Этот метод применяется в аппаратах, принципиальная конструкция которых сходна с СП-30 и СГ-30, применяемых в таблеточном производстве или гранулировании.

Наиболее просто процесс напыления  протекает при микрокапсулировании твердых лекарственных веществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха или другого газа и «напыляют» на них раствор (или расплав) пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения, или того и другого одновременно.

 

Рис.2. Принцип работы системы для получения микрокапсул методом напыления в псевдоожиженном слое.

В случае микрокапсулирования жидких лекарственных веществ последние эмульгируют (если они нерастворимы в воде) или растворяют (если они водорастворимы) при нагревании в водном растворе пленкообразователя (например, желатин) (1) и (2). Нагретую эмульсию (раствор) разбрызгивают с помощъю форсунки (4) и распыляют в камеру (6) под действием сжатого воздуха или газа, поступившего из ресивера (5). В нижней части камеры находится псевдоожиженный слой, который создается потоком воздуха, подаваемого под решетку (9), с гидрофобизированным крахмалом. Отработанный воздух из камеры отводится через патрубок (7). Капельки, представляющие собой жидкие микрокапсулы, попадая в эту систему, покрываются мельчайшими частицами крахмала, прилипающими к желатиновой оболочке, быстро высыхают и удаляются из камеры. В камере установлена горизонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного перемешивания порошка, который подается из питающего бачка (8) насосом (9).

Полученные  микрокапсулы имеют  правильную сферическую форму и  одинаковый размер, который зависит  от вязкости и поверхностного натяжения  распыляемого раствора и характеристик  применяемого устройства.

Метод микрокапсулирования с помощью центрифугирования. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу. В качестве пленкообразователей применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул.

Электростатический метод микрокапсулирования. Один из новых и оригинальных методов, разработанный в США. Предложен ряд приборов. Размер получаемых микрокапсул от 5 до 20 мкм.

Физико-химические методы.

Основным физико-химическим методом является микрокапсулирование с использованием явления коацервации.

Коацервация (от лат. сoacervare – сгребать в кучу) – образование в растворе высокомолекулярных соединений капель, обогащенных растворенным веществом.

Физико-химические методы основаны на разделении фаз, они позволяют заключить  в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). В настоящее время процесс коацервации высокомолекулярных соединений рассматривается как образование двухфазной системы в результате расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного вещества в растворителе, вторая-раствор растворителя в высокомолекулярном веществе. Раствор, более богатый высокомолекулярным веществом, часто выделяется в виде капелек коацервата – коацерватных капель, что связано с переходом от полного смешения к ограниченной растворимости. Коацервация из раствора сопровождается сближением, концентрированием молекул в меньшем объеме, потерей ими воды и переходом в осадок. Впоследствии оболочки капель подвергают затвердению для повышения механической прочности микрокапсул, которая осуществляется различными способами (охлаждением, испарением растворителя и др.).

В зависимости от химического состава  и характера сил взаимодействия между веществами,  коацервация может быть простой и сложной. Первая имеет место при взаимодействии раствора одного полимера и лекарственного (низкомолекулярного) вещества. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной или комплексной.

Метод простой коацервации.

Простые коацерваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. Процесс образования микрокапсул протекает следующим образом. Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных препаратов)  эмульгируют при нагревании 50°С в растворе желатина (пленкообразователь). Получается эмульсия М/В с возможной степенью дисперсности 2 – 5 мкм (рис. 3.а).

Рис.3. Схема микрокапсулирования методом простой коацервации.

а – дисперсия лекарственного вещества (1) в растворе полимера (2)

б – коацервация – образование в растворе фаз с низким и высоким содержанием полимера

в – «ожерелье» из микрокапелек коацервата на поверхности капли масла

г – слияние микрокапелек коацервата и образование микрокапсулы.

При постоянном перемешивании  в раствор пленкообразователя (последний в данной системе является внешней средой) добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. Образуется гетерогенная жидкая система с неоднородным распределением в ней растворенного вещества (рис.3.б), состоящая из двух фаз – обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества (желатина). Например, в 3% растворе желатина образуются две фазы с разным содержанием желатина: в коацерватном слое 2,02%, а в остальной – равновесной жидкости 0,98%. Микрокапли коацервата при изменении какого – либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) начинают концентрироваться вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье» из микрокапель коацервата (рис. 3.в). Затем микрокапли сливаются, покрывая каплю масла сплошной тонкой, пока жидкой пленкой желатина (рис. 3.г) – образуется микрокапсула.