Шизофрения. Классификация, этиология и патогенез

      Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергической системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее структур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части [Davis К., 1991]. На ультраструктурном уровне показаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компенсаторных изменений [Уранова Н.А., 1995].

      Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических  средств с различными рецепторами  нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолированно и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттерной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить. Тем не менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обозначены как серотонинергическая и другие.

      Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикационных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т. е. являются рецепторно-нейрохимическими.

      Согласно  серотониновой теории, развитие шизофрении обусловлено недостаточностью серотонинергической нейротрансмиссии [Gaddum J.H., 1954; Wooley D.W., Show E., 1954]. Эта гипотеза родилась на основе наблюдений за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), который является блокатором серотониновых рецепторов. С серотониновой гипотезой сходна и норадренергическая гипотеза, выдвинутая L. Stein и C.Wise в 1971 г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина, который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические нейроны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейротрансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений болезни (потерю энергетического потенциала, ангедонию и др.)

      В последнее время усилился интерес  также к глютаминергической системе мозга. Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция этой системы [Reynolds G.P., Cutts A.Y., 1992; Waziri R., 1996; Liederman E. et al., 1996]. Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими эффектами фенциклидина, действие которого связано с влиянием на NMDA-рецепторы.

      В литературе существуют предположения  о связи шизофрении с гипоактивностью  ГАМКергической системы мозга. Однако J. Garbutt и D.Van Kammen (1983), проанализировав  соответствующие материалы, отметили что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергических нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказательств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания. Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т. е. на способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, к тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).

      Первоначально механизм развития болезни связывался с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых антител), доказательства существования которых в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении были получены многими авторами [Семенов С.Ф. и др., 1961, 1973; Коляскина Г.И., 1972, 1979; Lehmann-Facius H., 1937, 1939; Fessel W., 1961; Heath R. et al., 1967]. В дальнейшем по мере развития представлений о механизмах аутоиммунных реакций внимание исследователей было сосредоточено на изучении особенностей клеточного иммунитета. Было установлено, что при шизофрении существуют два генетически детерминированных нарушения -- наличие антитимоцитарных антител и снижение функции Т-лимфоцитов супрессоров. Эти нарушения могут рассматриваться как факторы риска развития этого заболевания [Коляскина Г.И. и др., 1997]. Полученные на этом пути результаты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли иммунологических нарушений для патогенеза болезни. Но в целом в настоящее время отмечается тенденция говорить не об иммунологической гипотезе шизофрении, а об иммунологическом компоненте патогенеза этого заболевания.

      Теория  нарушения развития мозга (дизонтогенетическая). Эта теория, обозначаемая в англоязычной литературе емким понятием «neurodevelopment-mental theory», занимает все более и более заметное место в современных представлениях об этиологии и патогенезе шизофрении. Сущность этой теории сводится к тому, что определяющая возникновение шизофрении патология может возникать под влиянием генетических, токсических, вирусных и других факторов в пренатальном периоде. Важным в теории дизонтогенеза является предположение, что отклонения в развитии мозговых структур на клеточном и субклеточном уровне лежат в основе риска по шизофрении, а развитие клинической симптоматики, т. е. манифестация болезни, происходит под влиянием стрессовых факторов, вызывающих декомпенсацию функции соответствующих «несовершенных структур». Теория нарушения развития мозга имеет варианты, которые выходят за пределы эмбрионального или раннего постнатального периода жизни. В связи с этим некоторые исследователи обращают внимание на критические периоды жизни, в частности на пубертатный, который считается последним в формировании мозговых структур в отношении стабилизации межнейрональных связей. Согласно существующим представлениям, крайне высокая плотность синапсов в раннем детстве (после рождения) позволяет обеспечивать очень высокую пластичность нервной системы ребенка, но за счет сниженной эффективности и недостаточной рациональности работы клеточных систем [Huttenlocher P.R., 1984]. По мере взросления связи между клетками становятся более специфичными и информационная способность мозга возрастает вследствие некоторого снижения его пластичности. Именно в подростковом периоде происходит генетически запрограммированная элиминация синапсов, и ошибка в этом процессе может вести к избыточной или недостаточной их элиминации или к становлению ошибочных связей. Определенными аргументами в пользу гипотезы нарушения раннего развития мозга при шизофрении являются данные о повышении содержания в цереброспинальной жидкости больных так называемых молекул адгезии нервных клеток (N-CAM) -- веществ, которые играют большую роль в процессах миграции, «распознавания» нервных клеток и установлении связи между ними [Poltorak M. et al., 1995; Van Kammen D.P. et al., 1998], а также изменение содержания в крови веществ, относимых к «факторам роста нервов» [Клюшник Т.П. и др., 1997, 1998].

      В некоторых аспектах теория развития связана с дофаминергической  гипотезой: рассматривается возможность  недостаточной зрелости (неполного созревания) дофаминергической системы мозга [Leckman J.F. et al., 1981]; допускается, что нейроанатомические изменения в дофаминергической системе мозга могут возникать приблизительно на II триместре беременности под влиянием различных агонистов дофамина, которые попадают в плод из организма матери [Lyon M., -- McClur W., 1992].

      Теория  нарушения развития мозга в настоящее  время принимается во внимание и  при рассмотрении основ предрасположенности  к шизофрении и существования  групп риска со всеми присущими  им психологическими, нейрофизиологическими и поведенческими особенностями.

      В настоящее время наиболее убедительна  генетическая гипотеза. В основе ее лежат результаты изучения наследственного  предрасположения при шизофрении, показавшие накопление случаев болезни в семьях больных шизофренией, данные о конкордантности близнецов по шизофрении, и результаты исследований с использованием «стратегии приемных детей» (strategy of adopted children).

      До  настоящего времени остается невыясненным тип наследования шизофренических психозов. Во многих странах мира для установления типа наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи членов семей больных. Полученные результаты свидетельствуют скорее о существовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не установлена. Основана ли она на разнообразии мутаций, предрасполагающих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными полигенными вариантами наследования  проявлением, пока утверждать трудно. Большие надежды в связи с этим возлагаются на молекулярно-генетические исследования.

      Главный вопрос состоит в том, как наследственное предрасположение определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологические механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных ее формах. В этой области проводятся интенсивные исследования, среди которых в первую очередь должны быть рассмотрены подходы к взаимодействию генетических и внешнесредовых факторов.

      Все вышеизложенное позволило сделать  вывод о том, что шизофрения относится  к мультифакториальным полигенным заболеваниям, в связи с чем  большие надежды возлагались  на молекулярно-генетические исследования.

      Поиск «главного» гена, вызывающего шизофрению (или другой эндогенный психоз), представляет собой сложную задачу, ибо такой ген может быть выявлен путем анализа сцепления, а для этого потребуются исследования больших родословных с многими случаями заболевания. Кроме того, участки генома, являющиеся объектом поиска предполагаемых генов шизофрении, весьма многочисленны: они включают гены дофаминовых рецепторов, рецепторов ГАМК, серотонина, некоторых ферментов обмена катехоламинов, фактора роста нервов и др.

      Наряду  с поисками «главного», или «единого», гена при шизофрении не исключается возможность существования нескольких генов, имеющих отношение к развитию шизофрении. При этом допускается два варианта: каждый из генов вносит частичный вклад в развитие заболевания или отдельные гены участвуют в развитии различных клинических вариантов болезни. В последнем случае это соответствовало бы представлениям о клинической гетерогенности шизофрении и существовании группы заболеваний, объединяемых понятием «шизофрения».

Приведенные данные свидетельствуют о том, что  молекулярно-генетические исследования в ближайшее время могут привести к установлению новых существенных фактов о природе наследования шизофрении. 

Заключение

      Со  времени E. Kretschmer шизофрению было принято  связывать с шизоидным складом  личности, который в наиболее типичных случаях характеризуется интравертированностью, склонностью к абстрактному мышлению, эмоциональной холодностью и сдержанностью в проявлениях чувств в сочетании с одержимостью в осуществлении тех или иных доминирующих стремлений и увлечений. Но по мере изучения различных форм течения шизофрении психиатры отошли от столь обобщенных характеристик преморбида больных, которые оказались весьма различными при разных клинических формах заболевания [Наджаров Р.А., 1983].

Различают 7 типов доболезненных личностных особенностей больных шизофренией:

1) гипертимные  личности с чертами незрелости  в эмоциональной сфере и склонностью  к мечтательности и фантазированию;

2) стеничные  шизоиды;

3) сенситивные  шизоиды;

4) диссоциированные, или мозаичные, шизоиды;

5) возбудимые  личности;

6) «образцовые  « личности;

7) дефицитарные  личности.

      Преморбидный  склад личности типа гипертимного описан у больных с приступообразной формой шизофрении. Стеничные шизоиды  встречаются при различных ее формах. Сенситивные шизоиды описаны как при приступообразно протекающих формах шизофрении, так и при вялом ее течении. Склад личности типа диссоциированных шизоидов характерен для вялотекущей шизофрении. Личности типа возбудимых встречаются при разных формах заболевания (при приступообразной, параноидной и вялотекущей). Типы «образцовых» и дефицитарных личностей особенно характерны для форм злокачественной юношеской шизофрении.

      Существенный  прогресс в изучении преморбида был  достигнут после установления психологических  особенностей пациентов, в частности, при выявлении структуры шизофренического дефекта.

      У больных прослеживается тесная связь  негативных изменений, характеризующих  парциальный дефект, с конституционально  обусловленными, преморбидными личностными  особенностями. В течение болезненного процесса эти особенности видоизменяются: часть из них еще более углубляется, а некоторые сглаживаются. Не случайно, что у ряда авторов этот тип дефекта получил название дефекта шизоидной структуры. В формировании второго типа дефекта с преобладанием псевдоорганических расстройств наряду с влиянием конституциональных факторов выявляется более выраженная связь с факторами движения болезненного процесса, в первую очередь с его прогредиентностью.

      Анализ  шизофренического дефекта с позиций  патопсихологического синдрома позволяет обосновать главные принципы коррекционных воздействий в целях социально-трудовой адаптации и реабилитации больных, согласно которым недостаточность одних компонентов синдрома частично восполняется за счет других, относительно более сохранных. Так, дефицит эмоциональной и социальной регуляции деятельности и поведения может в определенной степени компенсироваться сознательным путем на основе произвольной и волевой регуляции деятельности. Дефицит потребностно-мотивационных характеристик общения может быть в какой-то мере преодолен включением больных в специально организованную совместную деятельность с четко обозначенной целью. Мотивирующая стимуляция, применяемая в этих условиях, не апеллирует непосредственно к чувствам больного, а предполагает осознание необходимости ориентировки на партнера, без которой задача вообще не может быть решена, т. е. компенсация достигается в этих случаях также за счет интеллектуальных и волевых усилий больного. Одной из задач коррекции является обобщение и закрепление положительных мотиваций, создаваемых в конкретных ситуациях, способствующих их переходу в устойчивые личностные характеристики.