Стабильность и сроки годности лекарственных средств

Основная  цель изучения стабильности -- получение информации об изменениях качества ЛС с течением времени в зависимости от влияния факторов окружающей среды (температуры, влажности, освещения). Для достижения этой цели используют три вида испытаний: стресс-тесты, ускоренные испытания, долгосрочные испытания.

Стресс-тесты -- применяют, как правило, при испытаниях образцов одной серии новых ЛВ (субстанций). Их основное назначение -- получение исходных данных, которые затем используются для планирования и проведения испытаний стабильности другими методами. С помощью стресс-тестов определяют характер и течение реакции деструкции, выявляют их важнейшие продукты, подбирают оптимальные аналитические методики для определения исходного ЛВ и продуктов его распада в присутствии друг друга. Обычные условия стресс-тестов: температура 50, 60 или 70°С, т.е. минимум на Ю'С выше, чем в ускоренных испытаниях, влажность не ниже 75%. Однако следует учитывать, что характер происходящих при этом химических процессов не всегда может совпадать с ходом реакций при более мягких условиях. Для светочувствительных ЛВ могут быть предусмотрены испытания фотостабильности.

Ускоренные  испытания стабильности используют в процессе разработки новых Л  С с целью ускорения сравнительного изучения различных вариантов экспериментальных прописей, технологических приемов, упаковочно-укупорочной системы. Ускоренные испытания проводят при более высокой, не менее чем на 15°С, по сравнению с долгосрочными испытаниями температуре и при влажности более высокой по сравнению с ожидаемыми условиями хранения. В предрегистрационный период подготовки НД ускоренные испытания проводят для того, чтобы подтвердить результаты исследований в реальном времени. Это позволяет установить более длительный первоначальный срок годности, чем тот, который вытекает из имеющихся результатов долгосрочного хранения. В пострегистрационный период ускоренные испытания проводят для предварительного подтверждения возможности изменений утвержденных условий производства (прописи, технологии, перенос площадки и др.). Однако в дальнейшем эти результаты могут быть подтверждены данными испытаний в реальном времени.

Следует учесть, что возможности ускоренных испытаний термолабильных ЛВ и некоторых ЛФ (эмульсии, мази) весьма ограничены. Для них основным методом изучения стабильности являются долгосрочные испытания. Вместе с тем положительные результаты ускоренных испытаний дают возможность сделать заключение о том, что эти ЛС проявят устойчивость при краткосрочных отклонениях условий хранения от нормальных.

Долгосрочные  испытания (испытания в реальном времени). Результаты этих испытаний  являются важнейшим основанием для  установления и подтверждения оптимальных  сроков годности ЛС как при их регистрации, так и в пострегистрационный период. Они проводятся в условиях, максимально приближенных к предполагаемым условиям хранения ЛС в процессе реализации.

7.3 Условия изучения стабильности  новых и серийно производимых ЛВ

Для регистрации  новых ЛС и содержащих их ГЛС должны быть проведены, как минимум, следующие  долгосрочные и ускоренные испытания (табл. 8.2).

2. Условия  и продолжительность испытаний

Если  при проведении ускоренных испытаний  обнаруживаются значительные изменения, то проводят дополнительные испытания  в промежуточных условиях, например температура 30±2°С и относительная влажность 60±5%. Значительные изменения -- показатель, который характеризует результаты ускоренных испытаний стабильности. В отношении субстанций термин «значительные изменения» означает выход за пределы стандарта (ФС, ФСП), а для ГЛС -- снижение количественного содержания, а также несоответствие стандарту по любому показателю. Дополнительные испытания в промежуточных условиях проводят минимум 12 месяцев. На регистрацию могут быть представлены результаты первых 6 месяцев испытаний, но с условием, что производитель будет их продолжать до получения данных в полном объеме.

Если  значительные изменения обнаружены в ходе испытания в промежуточных  условиях, то необходимо рассмотреть  вопрос об установлении для данного  ЛВ (ГЛС) режима хранения при пониженной температуре. Соответственно необходимо пересмотреть всю программу испытаний. В нее нужно включить долгосрочные испытания в режиме, приближенном к новым условиям хранения, а ускоренные испытания провести при повышенной влажности и температуре на 15-20°С выше избранной для хранения.

Образцы для долгосрочных и ускоренных испытаний  отбирают минимум от 3-х серий  ЛВ, изготовленных в условиях полномасштабного или опытно-наработочного производства, полностью идентичного серийному. Качество ЛС, образцы которого закладываются на экспериментальное хранение, должно соответствовать тому, на котором проводились клинические испытания, а также не отличаться от качества будущей серийной продукции.

Изложенные  положения относительно новых ЛВ применимы и к воспроизведенным препаратам (дженерикам). Однако в зависимости от наличия и характера информации о стабильности субстанции, сложности ГЛС объем необходимых испытаний для регистрации данных может быть сокращен.

Программа исследований новых Л С и дженериков, ориентированная на мировой рынок, должна включать долгосрочные испытания продолжительностью не менее 12 месяцев при температуре и влажности, соответствующих IV климатической зоне, а также ускоренные испытания продолжительностью не менее 6 месяцев при температуре на 15°С выше температуры долгосрочных испытаний при соответствующей влажности. Кроме того, проводятся стресс-тесты при температуре на 10-2СГС выше температуры ускоренных испытаний. Соответственно корректируется маркировка продукции в части рекомендуемых условий хранения.

Постоянное  наблюдение за стабильностью ЛС должно продолжаться в ходе их серийного  производства. Это необходимо для  подтверждения или уточнения  сроков годности (переконтроля) и условий хранения, включенных в стандарты качества. С этой целью ежегодно отбираются и закладываются на долгосрочное хранение образцы одной серии. Для субстанций и ГЛС, отличающихся высокой стабильностью, образцы могут отбираться из одной серии раз в два года. Если в течение длительного времени такая продукция была бездефектной и в се пропись и технологию изменения не вносились, то периодичность контроля может быть снижена до одной серии в 3-4 года.

Дополнительные  испытания стабильности должны проводиться  в случаях внесения изменений: в  пропись ГЛС, в технологический  процесс, в упаковочно-укупорочную  систему.

7.4 Маркировка и хранение

После изучения стабильности ЛС в рекомендованных  условиях хранения на этикетке помещают одно из нижеприведенных указаний:

- «Хранить  при температуре 15-25°С»;

- «Хранить  при температуре 2-8°С (замораживание не допускается)»;

- «Хранить  при температуре от -5 до 0°С (в морозильной камере)»;

- «Хранить  при температуре ниже -18°С (глубокая заморозка)».

Если  есть необходимость, то должны быть предусмотрены  и другие указания: «Защищать от света», «Хранить в сухом месте» и др.

В ГФ X были выделены две группы ЛВ, которые  обозначены списком А (ядовитые вещества) и списком Б (сильнодействующие вещества). Это определило особые условия их хранения («под замком» и «с предосторожностью»)

Приказом  министра здравоохранения РФ №326 от 10 ноября 1997 г. введены в действие новые списки А и Б. При этом указано, что они не имеют альтернативного названия «ядовитые и сильнодействующие вещества». Такой термин получили теперь и имеют правовой характер вещества, включенные в списки №1 и №2 официального документа, изданного в 1998 г. Постоянным комитетом по контролю наркотических веществ.

Список А и список Б сохранились теперь как имеющие сугубо профессиональные цели в области определения порядка хранения, выписывания, контроля и применения входящих в эти списки лекарственных веществ. В утвержденные МЗ РФ списки А и Б включены в основном лекарственные средства, производимые в России, и некоторые имеющие широкое применение ЛС, производимые за рубежом. Однако близкие по химической структуре и действию к ЛС списков \ и Б зарубежные препараты нужно хранить и отпускать аналогичным образом.

8. Методы ускоренного определения  стабильности лекарственных средств

Рекомендуемые ГОСТом для определения стабильности ЛС долгосрочные испытания проводятся в реальном времени. Они заключаются в том, что ЛС в течение периода, отводимого на его реализацию (обычно от 2 до 5 лет), хранят при комнатной температуре. Через определенные промежутки времени оценивают качество хранящегося ЛС по ФС (ФСП). На основании результатов анализа делают заключение об оптимальном сроке хранения. Такой метод позволяет получить наиболее объективное заключение, но на проведение испытаний уходит несколько лет.

Используемые  ускоренные испытания и стресс-тесты исследования стабильности ЛС основаны на определении их качества путем испытаний в более жестких условиях.

Методы  ускоренного хранения (ускоренного  старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70°С установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении Л В при комнатной температуре в течение 3-5 лет. Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволяющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Оценку стабильности осуществляют, исследуя физические и химические изменения ЛВ.

Таким образом, методы ускоренного старения основаны на изучении кинетики реакций  разложения лекарственных веществ. Используя факторы, ускоряющие химические реакции (температуру, свет, влагу, рН среды, кислород), можно в течение короткого промежутка времени количественно установить те изменения, которые происходят с ЛС при длительном хранении. Из перечисленных факторов чаще всего используют температуру. На основе полученных результатов устанавливают оптимальные параметры хранения ЛС: температурный режим, влажность, освещенность, рН среды, характер упаковки и т.д.

Цель  исследования стабильности ЛС методами ускоренного хранения может быть различной. Если исследуется лекарственное  вещество (субстанция), то устанавливают  влияние температуры, света и  других факторов на процесс разложения (скорость химических реакций). Для  лекарственных форм также устанавливают  влияние вспомогательных веществ, стабилизаторов и других компонентов  на стабильность.

Выполнение  исследований методом ускоренного  старения осуществляют, запаивая образцы  в стеклянные трубки или ампулы в  количестве, необходимом для однократного испытания. При изучении влияния  на стабильность ЛВ атмосферного кислорода  выполняют сравнительные испытания  при одинаковой температуре, но помещая  одну порцию испытуемого ЛВ в открытый сосуд, а другую -- в запаянную ампулу, из которой вытеснен воздух.

В течение  всего эксперимента необходимо строгое  соблюдение температурного режима, Для  этого используют ультратермостаты, позволяющие поддерживать температуру на заданном уровне с точностью ±(0,2-1)°. При повышении температуры, как правило, ускоряются протекающие в Л В физико-химические процессы. Зависимость скорости реакции от температуры лежит в основе ускоренных методов старения и определяется либо правилом Вант-Гоффа, либо уравнением Аррениуса.

I, Наиболее  простая методика определения  сроков годности лекарственных  веществ и лекарственных форм  изотермическим методом основана  па использовании правила Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10°С скорость химической реакции возрастает в 2-4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно небольшом температурном интервале. Так как для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал Ю°С и ведут исследования при температуре от 40 до 70°С, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. На основании этого правила была разработана «Временная инструкция по проведению работ для определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре».