Синдром Ангельмана

                      НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

                                                                                                                                          Кафедра клинической иммунологии и аллергологии с секцией медицинской генетики

   

 

 

 

Синдром Ангельмана

                                                                                       

 

 

 

 

 

 

 

                                 

                                       Киев-2013

Содержание:

Введение

1. Клиника заболевания

1.1 История изучения заболевания

1.2 Диагностика синдрома Ангельмана

1.3 Нейрофизиология

2. Генетические факторы  возникновения заболевания

3. Прогнозы течения заболевания  и пути коррекции 

3.1 Лечение синдрома

3.2 Прогноз

Список литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

Синдром Ангельмана - генетическая аномалия. Для него характерны задержка психического развития, нарушения сна, припадки, хаотические движения (особенно рук), частый смех или улыбки.

Частота встречаемости, по разным данным, - 1 : 10 000-20 000 живорожденных младенцев. Однако, согласно данным Центра развития человека и отклонений в развитии (университет Вашингтона, США), можно  предполагать, что доля людей с  синдромом Ангельмана в действительности намного больше статистической. Доступная  информация основывается на исследовании детей школьного возраста (6-13 лет) Швеции и Даниии, где синдром Ангельмана диагностировали за 8-летний период примерно у 45000 детей. Шведское исследование показало, СА встречается примерно у 1 человека на 20000, в то время как  показатель исследования проведенного в Дании составил примерно 1 человека на 10000.

Задачи:

-Изучить историю заболевания.

-Рассмотреть клинику заболевания.

-Рассмотреть генетические факторы.

-Рассмотреть пути коррекции и лечения заболевания.

 

1. Клиника заболевания

1.1 История изучения заболевания

Синдром Ангельмана (СА) - это  нейро-генетическое заболевание, характеризующееся  интеллектуальной и физической задержкой  развития, нарушениями сна, приступами судорог, резкими движениями (особенно рукоплескания), частым беспричинным смехом или улыбкой и, как правило, больные  СА люди, выглядят очень счастливыми.

СА является классическим примером геномного импринтинга, ведь он, как правило, возникает вследствие делеции или инактивации генов  на унаследованной от матери копии 15 хромосомы, в то время как, деятельность родительской копии (последовательность которой  может быть нормальной), не влияет на процесс функционирования организма.

Сестринским синдромом СА можно назвать синдром Прадера-Вилли, который возникает в связи  с аналогичными дефектами, возникающими на унаследованных от отца генах и  импринтингом материнских копий.

Доктор Гарри Ангельман, педиатр, который работал в Уоррингтон (прежнее название Ланкашир) впервые  сообщил о трех детях с этим заболеванием в 1965 году и именно он назвал этих пациентов «Кукольные дети».

История медицины полна интересных историй о том, как было обнаружено заболевание. Рассказ о синдроме Ангельмана является одной из таких  историй. Это была абсолютная случайность, что более сорока лет назад (1964 год) врач встретил в разное время  троих детей-инвалидов, в своей  больнице в Англии. У них были различные отклонения и, на первый взгляд, казалось, что они поражены различными заболеваниями, однако д-р Ангельман  почувствовал, что их заболевание  возникло вследствие одной причины. Диагноз был поставлен исключительно на основе клинических проявлений, ведь с помощью доступных лабораторных исследований, врач не смог тогда предоставить научных доказательств того, что эти трое детей были больны одной болезнью. Именно поэтому Ангельман, не спешил публиковать свои догадки в медицинских журналах.

Однако когда на отдыхе в Италии он случайно увидел нарисованную маслом картину в музее Castelvecchio в  Вероне, под названием «Мальчик-марионетка» . На этой картине был изображен мальчик, который смеялся, а тот факт, что его пациенты постоянно делали резкие движения, натолкнул доктора Ангельмана на мысль написать статью о троих детей под названием «Дети-марионетки».

Конечно, это название нравилась  не всем родителям, но она позволила  объединить трех маленьких пациентов  в одну группу. Позже название было изменено на синдром Ангельмана. Эта  статья была опубликована в 1965 году и  после начальной умеренной заинтересованности, о ней забыли почти до начала 80-х  годов.

Поздние упоминания о болезни  стали появляться в США в начале 1980-х. В 1987 году, исследователи впервые  заметили, что примерно у половины детей с СА отсутствует маленький  участок 15 хромосомы (частичная делеция  длинного плеча 15 хромосомы 15q).

 

1.2 Диагностика синдрома Ангельмана

 

 

Для синдрома Ангельмана характерны:

-В 75 % проблемы с питанием, особенно с грудным вскармливанием, такие младенцы плохо набирают  вес;

-задержка в развитии  навыков общей моторики (умение  сидеть, ходить);

-задержка речевого развития, неразвитая речь (у всех детей);

-дети больше понимают, чем могут сказать или выразить;

-дефицит внимания и  гиперактивность;

-сложности с обучением;

-эпилепсия (80 % случаев), нарушения  выявляются также при электроэнцефалографии;  считается, что у детей с  синдромом Ангельмана происходит  вторичная (симптоматическая) общая  эпилепсия;

-необычные движения (мелкий  тремор, хаотические движения конечностей);

-частый смех без повода;

-ходьба на негнущихся  ногах - из-за этой особенности  детей с этим синдромом иногда  сравнивали с марионетками;

-размер головы меньше  среднего, нередко с уплощением  затылка;

-иногда особые черты  лица - широкий рот, зубы с промежутками  между ними, выдающийся вперед  подбородок, высунутый наружу язык;

-нарушения сна;

-страбизм (косоглазие) в 40 % случаев;

-сколиоз (искривление  позвоночника) в 10 % случаев;

-повышенная чувствительность  к высокой температуре;

-бывают сильно увлечены  играми с водой.

Ниже описаны характерные  для синдрома Ангельмана клинические  характеристики и частота их распространенности среди больных:

. Характерны для всех (100%):

тяжелая функциональная задержка развития;

нарушение речевых функций (полное отсутствие или минимальное  использование языка); невербальные навыки развиты лучше, чем вербальные;

расстройство моторных функций (нарушения движения, равновесия), как  правило, атаксия ходы и (или) дрожание конечностей;

поведенческие отклонения: сочетание  частого беспричинного смеха (улыбки), счастливого состояния, легкой возбудимости, частого хлопанья в ладоши, гипермоторного поведения, низкий уровень концентрации внимания.

* Частые черты (характерны более чем для 80% больных):

задержка, непропорциональное увеличение окружности головы, которое, как правило, приводит к возникновению  микроцефалии (абсолютной или относительной) до возраста 2 лет;

приступы судорог, которые  обычно появляются в возрасте менее  трех лет;

аномальные результаты ЭЭГ (электроэнцефалограммы), характерной  особенностью которых является большая  амплитуда и низкая временная  динамика волн.

* Связанные характеристики (характерные для 20 - 80% больных):

косоглазие;

гипопигментация кожи и глаз;

нарушение контроля над движениями языка, трудности при сосании  и глотании;

гиперактивные сухожильные  рефлексы;

проблемы с питанием в  раннем детстве;

подняты, согнуты во время  шествия руки;

выдвинута нижняя челюсть;

повышенная чувствительность к теплу;

широкий рот, широкий интервал между зубами;

нарушение сна;

частые слюнотечения, высунутый  язык;

постоянное желание пить;

усиленные жевательные движения;

плоская затылок;

гладкие ладони.

 

 

1.3 Нейрофизиология

 

синдром ангельман- генетический заболевание.

Одной из наиболее примечательных особенностей синдрома Ангельмана является его патогномонические нейрофизиологические характеристики. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) при этом расстройстве, очень  отличается от ЭЭГ здоровых людей (Рис. 1.1). Для больных СА распространенными  являются три различных результаты ЭЭГ. Зачастую на электроэнцефалограмме  появляются очень велоамплитудные  ритмы с частотой 2 -3 Гц, крупнейшими  являются отклонения в префронтальной зоне. Следующим наиболее распространенным нарушением является симметрический високовольтажный ритм частотой 4-6 Гц. Третья характерная  картина, 3-6 Гц активность чередуется с  острыми пиковыми волнами в затылочных отделах, и связан с закрытием  глаз.

Приступы смеха, никак  не влияют на ЭЭГ и рассматриваются, исключительно как такие, которые  не имеют никакого отношения к  ЭЭГ.

 

 

2. Генетические предпосылки возникновения  заболевания

При синдроме Ангельмана отсутствуют  некоторые гены из 15-й хромосомы (в большинстве случаев - частичная  делеция либо другая мутация 15 хромосомы). При синдроме Ангельмана страдает материнская  хромосома; в случае повреждения  отцовской хромосомы возникает  синдром Прадера-Вилли.

Кариотип 46 XX или XY, 15р?. Обычно синдром вызывается спонтанным хромосомным  дефектом, когда отсутствует большая  смежная область из 3-4 миллионов  пар оснований ДНК в области q11-q13 15-й хромосомы (Рис. 2.1).

Согласно результатам  многих независимых исследований, причиной возникновения синдрома Ангельмана может являться мутация в гене UBE3A. Продукт этого гена - ферментный компонент сложной системы деградации белков.

Синдром диагностируется  путем генетического анализа (15 хромосома), рекомендуемого для новорожденных  с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом), отставанием в развитии общей  моторики и в развитии речи.

Родители и врачи должны обратить внимание на случаи мелкого  тремора, хаотические, порывистые движения конечностей, походку с негнущимися  ногами; в ряде случаев специфическое  выражение лица, слишком частый смех.

Возможные методы анализа: процесс  флуоресцентной гибридизации in situ, метилирование  ДНК в области 15q11-q13, анализ мутации  импринтингового центра, анализ прямой мутации гена UBE3A.

Существует небольшая  группа людей, у которых результаты всех вышеописанных анализов в норме, однако наблюдаются все внешние  проявления синдрома Ангельмана. Так  же эту болезнь называют «синдром Петрушки» или синдромом «смеющейся куклы».

Синдром Ангельмана возникает  вследствие потери нормальных материнских  копий генов в определенной области 15 хромосомы. Чаще всего это происходит путем делеции сегмента этой хромосомы. Другими причинами возникновения  заболевания могут быть одноотцовская  дисомия, транслокация или мутация  одного гена в этой области.

Обычно, здоровый человек  получает две копии 15 хромосомы, одну от матери, другую от отца. Однако, область  этой хромосомы, которая является очень  важной для синдрома Ангельмана, экспрессия материнских и отцовских копий  генов очень отличается. Это связано  с гендерным эпигенетических  импринтингом; биохимическим механизмом метилирования ДНК. У здорового  человека, экспрессия материнской аллели - сильнее, тогда как отцовская  аллель почти не проявляется. Если же материнские копии генов - удалены  или мутированы, то это вызывает появление синдрома Ангельмана (если вследствие аналогичных механизмов потеряна отцовская копия, то это  вызывает синдром Прадера-Вилли). Следует  отметить, что тест на метилирование, который проводится для диагностики  синдрома Ангельмана (дефект UBE3A) на самом  деле направлен на поиск соседнего  гена SNRPN (который имеет противоположный  характер метилирования).

Синдром Ангельмана может  также быть результатом мутации  одного гена. Этот ген (UBE3A), участвующего в метаболизме убиквитина) присутствует на обоих копиях хромосом (на родительской и на материнской), но его действие отличается от процесса метилирования (импринтинга). Инактивация отцовской  копии гена UBE3A происходит в мозге (в гиппокампе и мозжечке), тогда  как материнская аллель почти  всегда остается активной.

Наиболее распространенным генетическим дефектом, который приводит к появлению синдрома Ангельмана, является: делеция 4Mb (мега) материнской  копии хромосомной области 15q11-13, которая вызывает отсутствие экспрессии родительской копии UBE3A в мозге. UBE3A кодирует деятельность E6-AP убиквитин  лигазы, которая очень тщательно  выбирает его субстраты. И именно выявление четырех субстратов Е6-AP позволило несколько понять возможные  молекулярные механизмы, лежащие в  основе возникновения синдрома Ангельмана.

Начальные исследования, которые  проводятся с помощью мышей, у  которых отсутствует экспрессия материнской копии гена UBE3A, обнаружили серьезные отклонения в деятельности гиппокампа, которые нарушают процесс  формирования памяти. В частности, наблюдаются  отклонения в парадигмах обучения, особенно в тех процессах, которые зависят от деятельности гиппокампа - кондиционирование страхом.

Кроме того, искусственное  поддержание долгосрочной синаптической  пластичности гиппокампа в области  СА1 нарушает функционирование Ube3a-/ - у  мышей. Это позволяет обеспечить связь между искусственной синаптической  пластичностью гиппокампа и формированием  гиппокамп-зависимой памяти в естественных условиях, и молекулярной природе  синдрома Ангельмана.

 

3. Прогнозы течения заболевания  и пути коррекции

3.1 Лечение синдрома

Синдром Ангельмана является врожденной генетической аномалией; в  настоящее время специфические  способы его лечения не разработаны. Однако некоторые лечебные мероприятия  повышают качество жизни людей с  синдромом.

* В частности, младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии - физиотерапии. Осуществление физиотерапии на ранней стадии позволяет поддержать функциональность суставов.

* Рекомендуется использование специальных методик развития ребенка, занятия с логопедом и дефектологом.

* Многие люди с синдромом Ангельмана спят не более 5 часов в день. Нарушения сна корректируются назначением легких снотворных. Д-р Вагстафф (США) считает, что назначение 0.3 мг мелатонина за 30 минут-1 час перед сном улучшает сон пациентов с синдромом Ангельмана.

* Нарушения стула регулируются назначением легких слабительных.

* Приступы лечатся так же, как эпилепсия. Дети с синдромом Ангельмана часто испытывают больше одного типа приступов. Эпилепсию можно контролировать с помощью одного или нескольких типов противосудорожных лекарств. Однако, при определении типов противосудорожных препаратов, которые необходимы для симптома, возникают определенные трудности, которые обычно связаны с наличием нескольких типов приступов судорог, а не одного, как при обычной эпилепсии. Показана электроэнцефалография.