Противовирусные препараты

2. ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

 

Первым препаратом, предложенным в  качестве специфического противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г.Домагк (1946). Препарат этой группы тиоцетозон обладает некоторой противовирусной активностью, но недостаточно эффективен; его используют в качестве противотуберкулезного средства. Производные этой группы 1, 4-бензохинон-гуанил-гидразинотио-семикарбазон под названием «фарингосепт» (faringosept, Румыния) применяют в виде «перлингвальных» (рассасываемых в полости рта) таблеток для лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, стоматит и др.)

В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию  вирусов оспы, а в 1959 г.  - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами.

Выдающимся событием стало открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. До 1957 года интерфероны рассматривали как любопытный биологический феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки.

В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК  в индукции интерферона и начат  поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования.

В течении следующих тринадцати лет (1967 – 1980 годы) был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона. В этот же период было теоретически обоснованно существование сложного многокомпонентного механизма продукции и действие интерферона , что в дальнейшем завершилось выявлением генов и информационных РНК для интерферона и ферментов, осуществляющих его действие. 80 – е годы ознаменовались такими крупными событиями в изучении интерферона и его индукторов:

1) окончательно оформилось учение  о системе интерферона;

2) с помощью методов генной  инженерии получены перспективные  для клинического использования  препараты интерферона;

3) доказана множественность генов  интерферона (у человека их  число приближается к 30);

4) определены показания и противопоказания  для клинического использования  интерферонов и их индукторов.

В 80 – 90 годы установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.

Отечественными исследователями  разработан ряд синтетических и природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных заболеваниях (бонафтон, арбидол, оксолин, дейтиформин, теброфен, алпизарин и др.). В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств связано с их интерферонной активностью, т.е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.

Хронологическая таблица противовирусных  событий

Год	Событие
1946	Предложен в качестве противовирусного средства тиосемикарбазон. Действие описал Г. Домагк
50-е г.	Открыт метисазон
1957	Открыт интерферон Айзексом и Линденманом
1957–1967	Исследованы общие закономерности продукции и действия интерферона. Установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки
1959	Открыт идоксуридин, действующий  против вируса простого герпеса
1964	Синтезирован адамантан, затем  ремантадин и другие производные  адамантана
1970	Открыт тилорон, индуктор интерферона
1967–1980 годы	Был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона
80–90 годы	Установлено, что действие ряда иммуностимулирующих  и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона [14]

3. КЛАССИФИКАЦИЯ противовирусных средств

 

Противовирусные средства, как противогрибковые, противопаразитные средства, относят к антиинфекционным средствам.

Вирусы – внутриклеточные паразиты. Оказать на них влияние с помощью  лекарства, не повредит при этом клетки макроорганизма, практически невозможно. В большинстве случаев применение противовирусных препаратов малоэффективно, а опасность возникновения нежелательных эффектов очень велика. Противовирусные средства – препараты с малой широтой терапевтического действия. Максимальной эффективности можно достигнуть при их использовании с профилактической целью или местно, когда удается создать высокую концентрацию.

Направленность действия противовирусных  средств может быть различной. Она  касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны вещества, которые действуют следующим  образом:

1. Угнетают адсорбцию вируса на клетке и проникновение его в клетку, а также процесс высвобождения вирусного генома. К ним можно отнести такие препараты как мидантан и ремантадин;
2. Угнетают синтез ранних белков вируса. Например, гуанидин;
3. Угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин);
4. Угнетают «сборку» вирионов (метисазон);
5. повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны) [2]

Это была представлена классификация противовирусных средств по механизму действия .

По строению противовирусные средства можно разделить на :

1. Производные адамантана (мидантан, ремантадин)

2. Аналоги нуклеозидов (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин)

3. Производные тиосемикарбазона – метисазон

4.  Биологические вещества подуцируемые клетками макроорганизма (интерфероны).

Но более доступно для понимания  противовирусные препараты можно  разделить, в зависимости от рода заболевания, на группы:

1. Противогриппозные препараты (ремантадин, оксолин и т.д.)

2. Противогерпетические и противоцитомегаловирусные (теброфен, риодоксон и т.д.)

3. Лекарство влияющие на вирус иммунодефицита человека (азидотимидин, фосфаноформат)

4. Препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены).

4. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

4.1. Противогриппозные препараты

 

Все препараты этой группы защищают клетки человека от проникновения в них вируса гриппа, т.к. блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. На вирусы, проникшие внутрь клетки, они не влияют, поэтому их применяют для индивидуальной или массовой профилактики гриппа у лиц, находящихся в контакте с больными или в период эпидемии. Все препараты (кроме оксолина) назначают внутрь. Из желудочно-кишечного тракта они неплохо всасываются. В очень небольшом проценте они связываются с белками плазмы крови, хорошо проникают во все ткани и жидкости, в том числе и в ликвор. Элиминация осуществляется частично печенью, а в основном почками (90%). Поэтому у больных с нарушением функции почек повторные приемы препаратов могут привести к кумуляции и сопровождаться нежелательными эффектами.

4.2. Противогерпетические и пртивоцитомегаловирусные препараты

 

Противогерпетические (теброфен, риодоксол, идонеуридин, видарабин, оцикловир, валацикловир). Противоцитомегаловирусные (ганцикловир, фосфоноформат).

Все эти препараты блокируют  репликацию, т.е. нарушают синтез нуклеиновых  кислот вируса. Видарабин применяют  местно, а при дисиминированной герпетической  инфекции (энцефалит) вводят внутривенно  капельно. Но препарат плохо растворяется, поэтому его инфузия в большом количестве жидкости длится около 12 часов, что нежелательно для больного с энцефалитом, отеком мозга. Применение видарабина через гематоэнцефалический барьер составляет примерно 30% от концентрации препарата в плазме крови.

В печени происходит превращение препарата в арабинозин гипоксантин, этот метаболит сохраняет активность и быстро распределяется в тканях. Элиминация происходит с мочой (50%) и калом. Ацикловир, валацикловир, ганцикловир – назначают внутрь во время еды, а также вводят внутримышечно и внутривенно.

Биоусвоение из желудочно-кишечного  тракта равно 15 – 20%, тем не менее  этого достаточно для оказания эффекта. У препаратов высокая активность, и они обладают способностью избирательно накопляться в клетках, инфицированных вирусом, но не в интактных клетках. Связывание с белками плазмы крови всего 9 – 30%, поэтому препараты хорошо проникают в различные ткани и жидкости. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидролазы. 10 – 15% ацикловира и ганцикловира подвергается биотрансформации в печени. Большая часть препаратов (80 – 90%) в неизменном виде и в виде метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина выводится почками.

4.3. Лекарства, влияющие на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

 

После проникновения лимфотропного  ВИЧ в лимфоцит происходит синтез вирусной ДНК на матрице (вирусной РНК) под влиянием обратной транскриптазы (ревертазы), что и приводит к повреждению  лимфоцитов. Механизм действия аредотимидина и фосфоноформита заключается в блокаде названного фермента. В основном препараты эффективны у носителей вируса до появления признаков заболевания. Кроме названных препаратов сейчас появились новые противоретровирусные средства: дидеоксимицетин и дидеоксицидин. Азидовудин назначают внутрь или вводят внутривенно. Биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 60%. Связь с белками плазмы крови 35%. Азидотимидин легко проникает в различные ткани и жидкости, включая ликвор. Он подвергается биотрансформации в печени, его главный метаболит 5^|-о-глюкуронид. Экскреция – с помощью почек в неизменном виде (90%) и в виде метаболитов.

4.4. Противовирусные препараты широкого спектра действия (интерфероны)

 

Под влиянием индукторов интерферона (многочисленных синтетических и природных агентов) осуществляется индукция, итогом которой является депрессия генов интерферона, которые локализуются во 2-й, 9-й и ,возможно, в 5-й и 13-й хромосомах человека. В ответ на индукцию происходит формирование, синтез интерферона в клетках человеческого организма.

Основным показателем активности индукторов интерферона является продукция так называемого «сывороточного» интерферона в крови.

При энтеральном способе введения индукторов в организм, интерфероновый ответ обеспечивается лимфоцитами (эритроцитами) системы GALT лимфоцитной ткани желудочно-кишечного тракта, сконцентрированной в виде вальдеерова кольца, пееровых бляшек, подслизистых мононуклеаров и мемфоцитов тонкой кишки и аппендикса, куда они могут быть доставлены популяцией специализированных мембранных клеток, способных транспортировать макромолекулы из стенки тонкой кишки через эпителиальный барьер. Большая часть продуцируемого при этом интерферона может быть утилизирована окружающими клетками кишечника локально и не достигает циркулирующей крови (паракринный тип). Другая часть продуцированного интерферона попадает в кровь или непосредственно из тканевой жидкости (эндокринный тип), или через мигрирующие лимфомоноциты и макрофаги. Продукция интерферона в кишечнике опережает и превосходит уровень его образования в других органах .

При пероральном введении высокомолекулярных индукторов интерферона, заключенных  в липосомы (полигуацил, ларифан), преимущественным местом образования интерферона  становится печень, а именно – гепатоциты и купферовы клетки. Хотя и в этом случае первой линией взаимодействия индуктора с организмом является кишечник, в нем синтезируется значительное количество интерферона, но в составе липосом более 80% индуктора транспортируется в печень, поэтому уровень продукции интерферона в этом органе в 2-4 раза выше, чем в кишечнике.

Таким образом, при поступлении индукторов интерферона в организм наряду с продукцией сывороточного интерферона в организме происходит автономная , локальная продукция интерферона органами .При этом ведущая роль в продукции интерферона тем или иным органом определяется в равной степени как путями индукции интерферона , так и составом индуктора , а , следовательно, и чувствительностью интерферонокомпетентных клеток к использованному индуктору.

После образования интерферона в органах, он поступает в кровь и присоединяется к так называемому «сывороточному» интерферону (синтезировался в крови, сыворотке под влиянием индукторов). Дальнейшее противовирусное действие интерферона может быть представлено в виде схемы.