Особенности противоопухолевого иммунитета

Таблица 2 - Известные к настоящему времени проонкогены и кодируемые ими молекулы

     3.ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ НА ОПУХОЛИ 

     Эксперименты  на животных показали, что организм на опухолевые антигены способен развивать  как гуморальные, так и клеточные  иммунные реакции. При этом следует  учитывать, что развитие иммунного  ответа происходит только в случае, если опухолевые клетки содержат антигены, чужеродные организму хозяина (например, опухоле-специфические антигены). Достоверно установлено развитие иммунных реакций на вирус-индуцированные опухоли и опухоли, вызванные химическими веществами и облучением. Опухоли, экспрессирующие раковоэмбриональные антигены или опухолеассоциированные белки, которые представлены рецепторными молекулами или факторами роста, как правило, не индуцируют иммунные реакции.

     Основную  роль в противоопухолевом иммунитете играют клеточные реакции.

     В эксперименте на животных показано, что  опухоли способны индуцировать образование  специфических эффекторных Т-киллеров, которые, распознавая опухолевые антигены на клетках, представленные в комплексе  с молекулами HLA- 1 класса, вызывают их цитолиз. Лизис опухолевых клеток происходит за счет продукции лимфоцитами перфоринов, фрагментинов и индукции апоптоза через Fas-лиганды. Способность Т-цитотоксических лимфоцитов вызывать разрушение опухолевых клеток также показана в экспериментах ин витро. Если от животных с вирусиндуцированной опухолью получить клетки лимфатических узлов и добавить их к культуре опухолевых клеток той же линии, то через несколько часов наблюдается лизис всех опухолевых клеток. Замечено, что по мере роста ряда опухолей противоопухолевая активность Т-киллеров снижается. Установлено, что это связано с тем, что в процессе развития опухоли опухолевые клетки существенно снижают либо полностью прекращают экспрессию молекул HLA 1 класса, что значительно ограничивает литический потенциал Т-киллеров.

     В отличие от Т-цитотоксических лимфоцитов, распознавание НК-клетками опухолевых антигенов не рестриктировано антигенами HLA. Их цитотоксическая активность не снижается с уменьшением экспрессии этих молекул. Они способны оказывать  как прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, так и через развитие реакции антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), в которой специфические противоопухолевые антитела своим активным центром соединяются с опухолевой клеткой, а через Fc-фрагмент присоединяют НК-клетку. Механизм цитолиза клеток НК-лимфоцитами аналогичен тому, который используют Т-киллеры.

     Макрофаги свое цитотоксическое действие на опухоли  оказывают через развитие реакции  АЗКЦ, либо в процессе прямого контакта с опухолевой клеткой. При этом гибель клеток происходит в результате воздействия на них активных форм кислорода, оксида азота, литических энзимов, фактора некроза опухоли альфа (ФНО?), который обладает высокой противоопухолевой активностью. Известно, что введение животным с опухолью ФНО? приводит к развитию множественных геморрагий в опухоли и ее некрозу. Действие ФНО? усиливается интерфероном-альфа. В активации макрофагов и концентрировании их вокруг опухоли большую роль играют ИНФ-? и Т-лимфоциты хелперы. Интерферон-гамма также активирует НК-клетки. Важную роль в стимуляции противоопухолевой активности Т-цитотоксических лимфоцитов, макрофагов и НК-клеток играет ИЛ-12.

     Гуморальные иммунные реакции при опухолевом росте могут как способствовать регрессии опухоли, так и стимулировать  ее развитие. Установлено, что взаимодействие антител с некоторыми опухолевыми клетками приводит к активации комплемента и лизису опухолевых клеток. Антитела также выступают индукторами реакции антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Проведенные опыты на инбредных мышах показали, что антительный иммунный ответ может быть более эффективным в защите от химически индуцированных опухолей, чем макрофагальная противоопухолевая активность.

     Вместе  с тем, было замечено, что усиление гуморальной иммунной реакции часто способствует росту опухоли. Это отмечалось как при попытках защитить животных от опухолевого роста с помощью активной иммунизации опухолевыми антигенами, так и при пассивной иммунизации животных путем введения специфических антиопухолевых антител. Также обнаружено, что сыворотка, полученная от животных с прогрессирующим опухолевым ростом, блокирует литическое действие лимфоцитов в реакции клеточно-опосредованной цитотоксичности. Исследователи наблюдаемый эффект усиления опухолевого роста связывают с маскировкой антителами специфических детерминант опухолевых клеток, что блокирует развитие клеточных иммунных реакций. Установлено, что подобный эффект оказывают также иммунные комплексы (ИК), формируемые антителами с растворимыми опухолевыми антигенами.

     Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что рост опухоли может происходить:

     1) либо в результате прорыва  иммунной защиты организма, как  это справедливо в отношении  вирус-индуцированных опухолей;

     2) либо в результате «иммунной  невидимости» опухолевых клеток, как это отмечается при большинстве спонтанных опухолей, которые не несут опухолеспецифических антигенов.

     4.МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ ОПУХОЛИ ОТ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА 

     Ежегодно  от рака умирает большое количество людей, что свидетельствует о  том, что иммунные реакции на опухолевые клетки часто являются неэффективными. Вместе с тем, в экспериментах по трансплантации опухолей показано, что иммунные реакции способны эффективно отторгать и элиминировать несколько миллионов раковых клеток. Большое количество раковых клеток способны вызывать «срыв» иммунной реактивности и создавать условия для роста опухоли.

     Для объяснения роста опухолей, несущих  чужеродные антигены в условиях нормальной иммунореактивности организма, предложены следующие гипотезы: 

     4.1. Гипотеза иммунного усиления 

     Согласно  гипотезе, появляющиеся в ходе развития опухоли антиопухолевые антитела экранируют опухолевые детерминанты, тем самым защищая опухоль от атаки цитотоксических клеток. 

     4.2. Гипотеза иммунной селекции 

     Суть  гипотезы заключается в том, что  в процессе роста опухоли число и плотность опухолевых антигенов сильно варьирует. Опухолевые клетки с большим числом антигена разрушаются механизмами клеточного иммунитета, а опухолевые клетки с низкой плотностью антигена выживают и продолжают пролиферировать. Часто злокачественная трансформация клеток и их рост сопровождаются снижением или полным прекращением экспрессии молекул HLA 1 класса. Известно, что эти структуры представляют опухолевые пептиды, и они играют ведущую роль в генерировании специфических Т-цитотоксических лимфоцитов. Отсутствие молекул HLA на опухолевых клетках является показателем неблагоприятного прогноза. 

     4.3. Гипотеза слабой иммуногенности опухолевых антигенов 

     Из-за слабой иммуногенности опухолевых антигенов  иммунный ответ оказывается недостаточным, чтобы препятствовать росту опухоли и ее метастазированию. Полагают, что причиной низкой иммуногенности опухолей может быть недостаточная (или отсутствие) экспрессии на клетках ко-стимулирующих молекул (например, В7). В условиях отсутствия ко-стимулирующего сигнала антигенная активация клеток приводит к клональной анергии, что может способствовать развитию толерантности к опухоли. Рядом исследований показано, что развитие опухолей сопровождается также генерированием Т-супрессорных клеток.

     5.ИММУНОДИАГНОСТИКА РАКА 

     В настоящее время иммунодиагностика  опухолей основана на выявлении в  сыворотке и жидкостях больного опухолеспецифических антигенов или маркеров опухолевого роста (опухолеассоциированных белков). Для их выявления используется иммуноферментный анализ, метод двойного сэндвича. 
Промышленностью производятся следующие тест-системы:

• СЕА; используется для выявления РЭА, положительный тест при карциноме толстой кишки и поджелудочной железы;
• AFP; используется для выявления альфа-фетопротеина, положительный тест при первичном раке печени;
• СА-125; содержит маркер рака яичника;
• СА-15-3; содержит маркер рака молочной железы;
• СА-19-9; содержит маркер рака ЖКТ;
• СА-242; содержит маркер рака поджелудочной железы, толстой и прямой кишки;
• PSA EIA; содержит специфический антиген простаты;
• PSA Free; содержит специфический антиген простаты, используется для определения свободного PSA;
• NSE; содержит маркер мелкоклеточного рака легких;
• UBC; содержит маркер рака мочевого пузыря;
• CASA; содержит маркер рака яичника;
• MSA; содержит маркер рака молочной железы;
• Chromogranin A; содержит маркеры опухолей эндокринного происхождения;
• CD30 (Ki-1 Antigen); используется в диагностике опухолей лимфопролиферативного происхождения.

     6.ИММУНОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ 

     Иммунотерапия больных с онкопатологией ведется по двум направлениям:

     1) коррекция иммунных расстройств,  развивающихся в процессе проведения  химио- и радиотерапии;

     2) активация противоопухолевых иммунных механизмов.

     Для лечения гемо- и иммунодепрессий, развивающихся в результате токсического действия опухолей на гемопоэз и иммуногенез, а также как следствия применения высоких доз радио- и химиотерапии, в соответствии с показаниями, могут быть использованы: