Нейромодуляция

     Сопутствующие, или сосуществующие, медиаторы (сомедиаторы, котрансмиттеры) — это синаптические посредники, которые характеризуются прежде всего совместной локализацией и совместным высвобождением. Под совместной локализацией имеется в виду синтез и депонирование медиаторов в одном и том же нейроне, их присутствие в одних и тех же пресинаптических окончаниях, но не обязательно в одних и тех же синаптических пузырьках. Так, низко молекулярные классические нейромедиа-торы депонируются преимущественно в мелких оптически прозрачных пузырьках, а пептидные медиаторы — в крупных оптически плотных пузырьках, хотя имеются данные и о случаях локализации этих двух видов медиаторов в одних и тех же оптически плотных пузырьках. Различие в системах депонирования этих двух видах медиаторов обусловлено различиями мест их синтеза: классические нейромедиаторы синтезируются в цитоплазме пресинаптических окончаний и затем поступают в синаптические пузырьки, а пептидные медиаторы синтезируются в аппарате Гольджи, т.е. в соме нейрона, и доставляются в нервные окончания уже упакованными в пузырьки.

     Под совместным высвобождением понимается экзоцитоз двух (или более) медиаторов в результате одного и того же процесса активации пресинаптического окончания, хотя под процессом активации в данном случае подразумевается не одиночный пресинаптический потенциал действия, а разряд потенциалов действия с той или иной частотой. Еще один признак сопутствующих медиаторов состоит в том, что они вызывают функциональные изменения в одной и той же клетке-мишени.

     Иммуноцитохимическими методами в центральных и периферических нейронах прослежены разнообразные  виды сочетаний представителей медиаторных групп: 1) несколько классических нейромедиаторов (например АХ + серотонин); 2) классический; нейромедиаторы + нейропетиды (например нейропептид Y + норадреналин); 3) несколько нейропептидов, имеющих общую молекулу-предшественника (например, производные проопиомеланокортина); 4) несколько нейропептидов, кодируемых разными генами (например соматостатин + нейропептид Y). К этим сочетаниям могут добавляться пурины (например АХ + АТФ). 

3. Взаимосвязь и взаимодействия между нейромедиаторными и нейромодуляторными системами 

     Распределение нейромедиаторных и нейромодуляторных систем в мозге асимметрично: одни из них преимущественно функционируют в левом, другие - в правом полушарии. Ряд заболеваний (например, психоз), сопровождается, как правило, нарушением межполушарного взаимодействия (В.Л.Деглин, 1996). ³

     В 1978 году исследования американских ученых показали, что нейротрансмиттер норадреналин распределен на подкорковом уровне асимметрично, - больше на правой половине таламуса. В 1981 году группа итальянских ученых установила нейрохимические асимметрии на корковом уровне. Было показано, что в левой височной области наблюдается большая активность энзима холинацетилтрансферазы, чем в соответствующей области правого полушария.

     Обнаружено  также, что дофамин больше представлен  в нейрональных сетях левого полушария (S.P.Spinger, G.Deutsch, 1997). Число обнаруживаемых в мозге нейромедиаторных и нейромодуляторных  систем продолжает расти, и есть основания предполагать, что большое количество неиротрансмиттеров асимметрично представлено в правом и левом полушариях. Сейчас еще слишком рано говорить о том, сколько основных химических коррегирующих механизмов существует и какими являются их взаимные отношения, а также их связь с различными видами настроения и поведения. В настоящее время ведутся поиски специфических химических веществ и чувствительных к ним участков мозга. Эти поиски связаны с открытием эффективных психотропных средств, а сами эти фармакологические вещества оказываются ключом к пониманию типов соответствующих механизмов их действия. 
 

4. Нейромодуляторные пептиды их классификация 

     Нейропепти́ды — пептиды, образующиеся в центральной или периферической нервной системе и регулирующие физиологические функции организма человека и животных.

     Нейропептиды  содержат от 2 до 50-60 аминокислотных остатков. Более крупные полипептиды со схожей функцией относят к регуляторным белкам. Большинство нейропептидов  имеет линейную структуру, но встречаются  среди них и циклические молекулы (пример - соматостатин). Циклизация осуществляется путем замыкания дисульфидных связей между остатками цистеина, находящихся на разных концах пептида

     Что касается образования нейропептидов, то вначале на рибосомах синтезируются более длинные полипептидные цепи-предшественники. Они обязательно начинаются с сигнальной последовательности, которая необходима для проникновения цепи во внутреннее пространство эндоплазматической сети. Затем белки предшественники транспортируются в мембранных пузырьках до нервных окончаний и расщепляются протеазами в определенных местах. Нередко при этом высвобождается сразу несколько активных пептидов. В промежуточной доле гипофиза при расщеплении единого белка-предшественника проопиомеланокортина могут образовываться, в зависимости от способа протеолиза:

     1) типичные гормоны (МСГ, липотропин и АКТГ), которые служат и нейромодуляторами;

     2) а также пептиды с исключительно  нейромодуляторной функцией (эндорфины, то есть пептиды с морфиноподобным действием, и близкий им мет-энкефалин).

     Готовые нейромодуляторы выделяются в синаптическую щель или окружающее межклеточное пространство. Интересно, что здесь или ещё в тех нервных окончаниях, где они синтезируются, нейропептиды могут подвергаться дальнейшему протеолизу. И очень часто при этом образуются новые нейропетиды - с похожей или даже совсем иной активностью. Например, при протеолизе β-липотропина могут появляться МСГ, мет-энкефалин и разные эндорфины, а при протеолизе β-эндорфина α- и γ-эндорфины.

     Несмотря  на только что указанную возможность  протеолиза, нейропептиды. в отличие  от типичных медиаторов, существуют в  биосредах относительно долго (часы). Это позволяет им достигать достаточно удаленных синапсов и длительное время оказывать на них свое действие. При этом нередко сразу несколько нейропептидов модуляторов действует на одну и ту же мишень, а один и тот же модулятор — сразу на несколько мишеней. Благодаря этому могут создаваться различные комбинации модуляторов и различные комбинации клеток-мишеней. Каждой комбинации соответствует определенное функциональное состояние нервной системы и организма в целом. Причем, в силу многочисленности пептидов, все эти состояния образуют как бы непрерывное множество т. н. функциональный континуум, где одно состояние плавно переходит в другое. В этом, как считают, и состоит биологический смысл существования такого большого количества нейромодуляторов.

     Пептид  дельта-сна (DSIP, Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu) является одним из нейромодуляторных пептидных биорегуляторов, проявляющих полифункциональное и пролонгированное действие на организм (Graf, Kastin, 1986). Одним из характерных эффектов пептида является его способность подавлять индуцированное стрессом перекисное окисление липидов клеточных мембран в мозге и на периферии. Обнаружена способность пептида модулировать активность ряда мембраноассоциированных и мембранных ферментов, существенных в регуляции метаболизма клеток и тканей, выявлено регуляторное воздействие пептида на дыхательную активность митохондрий мозга крыс и подавление ее падения в условиях экспериментальной гипоксии. Важным свойством DSIP является его стресс-протективная и адаптогенная активность. Учитывая вышесказанное, можно предполагать, что DSIP способен увеличивать продолжительность жизни животных. В последние годы разработан лекарственный препарат на основе синтетического нонапептида DSIP, получивший название "дельтаран". Этот препарат создан Институтом биоорганической химии им. М. Н. Шемякина и Ю. Н. Овчинникова РАН совместно с НИИ фармакологии РАМН.

     По  своей функции, месту синтеза  и структуре все нейропептиды, включая медиаторы и гормоны, подразделяются на 18 семейств. В некоторых  из этих семейств по 20-30 различных нейропептидов. Эти вещества отнесены к нейропептидам потому, что все они образуются также определенными нейронами головного мозга или (как эндорфины) в гипофизе. И, выступая затем в качестве нейромодуляторов, оказывают то или иное нейротропное или даже психотропное действие.

     Эффекты некоторых нейропептидов приведены  в таблице. ⁴

     Всего в данном семействе — свыше 30 пептидов. В организме могут также образовываться и непептидные опиоиды (т. е. вещества. действующие на опиоидные рецепторы): сальсолинол и карболины (особенно при алкоголизме), и даже классические наркотические средства (кодеин и морфин), причем вне связи с употреблением наркотиков. Место синтеза этих веществ пока не известно. Представители других семейств:

      Список литературы 

1. http://ru.wikipedia.org
2. Н.Н. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов Молекулярная биология, М. 2008
3. Гнездицкий В. В. Опыт применения вызванных потенциалов в клинической практике. М.: АОЗТ «Антидор», 2001. – 480 с – стр. 223.
4. Зеелигер, А. Нейромодуляция при хронических болевых синдромах А. Зеелигер // Поленовские чтения : Материалы конф. – СПб., 2006. – С. 281-282.