Моноклональная гаммапатия

Моноклональная гаммапатия: общие сведения

Моноклональные гаммапатии представляют собой новообразования из клеток В-лимфоцитарного ряда , секретирующие парапротеины - иммуноглобулины или их фрагменты.

Болезни этой группы - миеломную болезнь , макроглобулинемию Вальденстрема , AL-амилоидоз ,болезнь тяжелых цепей - называют также парапротеинемическими гемобластозами и парапротеинемиями .

На мембране зрелых В-лимфоцитов - предшественников IgG-секретирующих плазматических клеток находятся иммуноглобулины изотипа G и иммуноглобулины изотипа М с одинаковыми вариабельными участками. В норме их дифференцировка в плазматические клетки происходит после контакта с соответствующим антигеном; при моноклональных гаммапатиях этот процесс выходит из-под контроля.

Клиническая картина моноклональных гаммапатии определяется особенностями роста опухоли, ее секреторной активностью и, отчасти, реакцией организма.

Антигенные детерминанты иммуноглобулинов делят на три группы. Под изотипом понимают набор антигенных детерминант иммуноглобулинов одного класса, идентичный у всех особей данного вида. Получить гомологичные сыворотки к изотипам нельзя, поэтому для определения этих детерминант используют гетерологичные сыворотки (то есть антитела особей других видов). Известно пять изотипов тяжелых (М, G, A, D, E) и два изотипа легких (каппа и лямбда) цепей иммуноглобулинов.

Аллотипами называют детерминанты, отражающие незначительные внутривидовые различия аминокислотной последовательности иммуноглобулинов одного изотипа. Эти различия определяются аллельными генами и выявляются с помощью гомологичных сывороток (антител особей того же вида).

Идиотип - это набор уникальных для каждого клона В-лимфоцитов детерминант антигенсвязывающего центра иммуноглобулинов.

Молекула иммуноглобулина ( рис. 305.9 ) состоит из двух тяжелых (молекулярная масса около 50000) и двух легких (молекулярная масса около 25000) цепей. Каждая цепь содержит один константный и один вариабельный участок. Первый имеет постоянную аминокислотную последовательность, второй - изменчивую. Цепи соединены дисульфидными связями так, что их вариабельные участки находятся рядом, образуя антигенсвязывающий центр .

Поскольку каждый клон В-лимфоцитов секретирует иммуноглобулины с  идентичным антигенсвязывающим центром, идиотип служит маркером этих клеток и позволяет определить их принадлежность к тому или иному клону.

Каждая цепь иммуноглобулина  кодируется своим геном и синтезируется  отдельно; в единую молекулу они  соединяются после трансляции ( рис. 114.1 ).

При созревании В-лимфоцитов происходит перестройка и слияние  генных сегментов вариабельных участков (V, D и J для тяжелых, V и J для легких цепей, см. рис. 114.1 ) только на одной из двух гомологичных хромосом. Это явление называется аллельным исключением .

Поскольку в каждой созревающей  клетке перестройка генов идет своим  путем, иммуноглобулины, синтезируемые  одним клоном В-лимфоцитов, имеют  идентичный идиотип иаллотип и несут легкие цепи какого-либо одного изотипа .

После контакта с антигеном  происходит переключение синтеза классов  иммуноглобулинов, в ходе которого рядом с генным сегментом VDJ оказывается  сегмент, кодирующий константный участок  тяжелой цепи другого изотипа. Легкие цепи обычно синтезируются с избытком; их излишки секретируются в свободном виде и выводятся почками. В норме их экскреция с мочой не превышает 10 мг/сут.

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке оценивают с помощью  электрофореза ( рис. 114.2). Иммуноглобулины двигаются в электрическом поле с разной скоростью, образуя в зонегамма-глобулинов широкий пик. При моноклональных гаммапатиях содержание гамма-глобулинов в сыворотке обычно возрастает, и на электрофореграмме в этой зоне обнаруживается острый пик, называемый М-градиентом (от слова "моноклональный"). Реже он появляется в зоне бета2-глобулинов или альфа2-глобулинов . Порог чувствительности этого метода составляет 5 г/л, что соответствует примерно 10 в степени 9 секретирующих клеток. Моноклональный характер М-градиента подтверждается выявлением одного типа тяжелых и легких цепей при иммуноэлектрофорезе. Таким образом, М-градиент можно оценить как количественно (электрофорез), так и качественно (иммуноэлектрофорез).

Если моноклональный характер секреции доказан, в дальнейшем разумно использовать только электрофорез.

Величина М-градиента отражает массу опухоли.

М-градиент служит надежным, но недостаточно специфичным для  массовых обследований опухолевым маркером. Кроме моноклональных гаммапатии он встречается при иныхлимфопролиферативных заболеваниях ( хроническом лимфолейкозе , В-клеточной лимфоме , Т-клеточной лимфоме ), других злокачественных новообразованиях ( хроническом миелолейкозе ,раке молочной железы , раке толстой кишки ), ряде аутоиммунных ( ревматоидном артрите ,миастении , аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми антителами ) и других заболеваний ( циррозе печени , саркоидозе , паразитарных болезнях , гангренозной пиодермии ,болезни Гоше ).

Редкая кожная болезнь - склеромикседема Арндта-Готгрона - тоже сопровождается моноклональной гаммапатией. При этом заболевании в дерме откладывается положительно заряженный IgG , несущий лямбда-цепи. Не исключено, что эти антитела направлены против некоторых компонентов дермы.

Природа М-градиента при  разных моноклональных гаммапатиях неодинакова. Он может представлять собой нормальные иммуноглобулины любого класса, аномальные иммуноглобулины или их фрагменты. Возможна секреция отдельных цепей - тяжелых или легких. В 20% случаевмиеломной болезни секретируются только легкие цепи, которые появляются в моче в видебелка Бенс-Джонса .

Некоторые плазмоклеточные опухоли (в частности, солитарные костные и мягкотканныеплазмоцитомы ) секретируют моноклональный белок менее чем в трети случаев.

Частота секреции иммуноглобулинов того или иного класса при миеломной болезнипропорциональна их нормальному содержанию в сыворотке. Поэтому IgG секретируется при миеломной болезни значительно чаще, чем IgA и IgD .

                                                      Парапротеинемия

У значительного числа больных  в сыворотке содержится IgM низкой молекулярной массы (7S) помимо типичного 19S М-компонента, а в некоторых случаях ц-тяжелые цепи, которые потеряли способность соединяться с легкими цепями. Кроме того, Fab-фрагменты иммуноглобулина, то есть фрагменты иммуноглобулина, содержащие легкую цепь и часть тяжелой цепи, способные взаимодействовать с антигенами (индекс ab сокращенно обозначает antibody), могут иногда обнаруживаться в моче. 

Диагноз макроглобулинемии устанавливается на основании характерных аномалий сывороточных протеинов и типичных изменений в крови и костном мозге. Если не увеличены лимфатические узлы, печень, селезенка или нет характерной картины в костном мозге, а концентрация макроглобулина в крови с годами не увеличивается, можно думать о наличии у больного доброкачественной моноклональной гаммапатии. Поскольку симптоматическая макроглобулинемия может наблюдаться при различных опухолях, воспалительных заболеваниях необходимы тщательные диагностические поиски с целью исключения другого заболевания. Ниже представлены основные дифференциально-диагностические признаки первично злокачественных и вторичных макроглобулинемий. 

 

Пролиферация злокачественных  лимфоидных клеток приводит к увеличению селезенки, лимфоузлов, появлению инфильтратов в перипортальных зонах печени, почках и во всех других внутренних органах. Клиническим выражением инфильтрации тонкого кишечника и мезентериальных лимфоузлов являются признаки абдоминального дискомфорта, диарея. Может быть также инфильтрация в центральной нервной системе.

Миелома (миеломная болезнь): общие сведения

Миеломная болезнь - это самый частый из гемобластозов , при которых происходит трансформация плазматических клеток. Это злокачественное опухолевое заболевание из группы парапротеинемических гемобластозов : разрастание плазматических клеток с инфильтрацией костного мозга, разрушением костной ткани и подавлением нормального кроветворения. Миеломная болезнь - это самый частый из гемобластозов , при которых происходит трансформация плазматических клеток.

 

Причины заболевания  неизвестны. Подъем заболеваемости отмечен спустя 20 лет среди переживших атомные бомбардировки (во время Второй мировой войны).Злокачественная трансформация при миеломной болезни, по-видимому, происходит на этапах дифференцировки В-лимфоцитов , предшествующих плазматическим клеткам . Это подтверждается общностью идиотипов парапротеина и мембранного иммуноглобулинациркулирующих В-лимфоцитов. Возможно, опухолевые клетки ускользают от регуляторных механизмов на уровне проплазмоцитов , а затем дифференцируются под действием соответствующего антигена.

Результаты опытов in vitro позволяют думать, что ростовым фактором при миеломной болезни служит ИЛ-6 .

Опухолевые клетки внешне, как правило, неотличимы от нормальных плазматических клеток (рис. IV.27 ).

 

К клиническим  проявлениям миеломной болезни относятся в первую очередь поражения костей, бактериальные инфекции, поражения почек, анемии ( табл. 114.1 ).

Многие клинические  проявления миеломной болезни (например, сдавление спинного мозга, патологические переломы, синдром повышенной вязкости крови, сепсис, гиперкальциемия) относятся к числу неотложных состояний.

Несмотря на то что плазматические клетки присутствуют во всех органах и тканях, опухоль поражает главным образом кости и костный мозг. По неизвестным причинам селезенка, лимфоузлы и лимфоидная ткань кишечника страдают крайне редко.

 

Таблица 114.1. Проявления миеломной болезни

Проявление	Причина	Патогенез
Гиперкальциемия, патологические переломы, сдавление спинного мозга, остеолитические очаги, остеопороз, боль в костях	Разрушение костей	Рост опухоли  и выработка ее клетками факторов активации остеокластов
Почечная недостаточность	Экскреция с мочой  легких цепей, гиперкальциемия, уратная нефропатия, AL-амилоидоз (редко)	Токсическое действие парапротеинов, легких цепей, факторов активации остеокластов, продуктов распада ДНК
.	Пиелонефрит	Гипогаммаглобулинемия
Анемия	Миелофтиз, сниженная продукция эритроцитов, гемолиз	Рост опухоли  и выработка ее клетками тормозных  факторов и аутоантител
Инфекции	Гипогаммаглобулинемия, замедленная миграция нейтрофилов	Сниженный синтез и  ускоренный распад IgG
Неврологическая симптоматика	Повышенная вязкость крови, криоглобулинемия, AL-амилоидоз	Гиперпротеинемия, свойства парапротеина, секреция легких цепей
.	Гиперкальциемия, сдавление спинного мозга	Действие факторов активации остеокластов
Кровоточивость	Коагулопатия, повреждение эндотелия амилоидом, тромбоцитопатия	Взаимодействие  парапротеина с факторами свертывания, антитела к факторам свертывания, секреция легких цепей, опсонизация тромбоцитов антителами
Объемные образования	.	Рост опухоли

 

 

Клиническая картина зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине , боль в груди , патологические проблемы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия , при продукции легких цепей - нарушение функции почек . Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении . Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения ,кровоизлияниям в сетчатку , ишемическому поражению ЦНС , инфаркту миокарда игеморрагическому синдрому .

Проявления болезни ( боли в костях , патологические переломы , почечная недостаточность ,склонность к инфекциям , анемия , гиперкальциемия , иногда - нарушения свертывания ,неврологическая симптоматика и синдром повышенной вязкости крови ) обусловлены ростом опухоли, ее секреторной активностью и реакцией организма.

Клиническая картина зависит  от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаютсяболь в спине , боль в груди , патологические проблемы. Почти у всех больных выявляютсяанемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдаетсягиперкальциемия , при продукции легких цепей - нарушение функции почек . Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении . Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения ,кровоизлияниям в сетчатку , ишемическому поражению ЦНС , инфаркту миокарда игеморрагическому синдрому .

Диагностика:

- Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3 г %.

- С мочой за сутки  выделяется более 12 г белка  (это легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов).

- Число плазматических  клеток в костном мозге превышает  30%.

- Уровень нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов в сыворотке снижен.

- При рентгенографии выявляется  поражение костей. Чаще встречается остеопороз , однако диагностичеки значимым является очаговое поражение костей .

 

Классическая триада симптомов  миеломной болезни - плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (доля плазматических клеток превышает 10%), остеолитические очаги и парапротеин в сыворотке или моче.

Если кости не поражены, диагноз ставится на основании  плазмоклеточной инфильтрации костного мозга в сочетании с ростом М-градиента в динамике или с объемным образованием мягких тканей.

Особые варианты миеломной болезни - солитарная костная плазмоцитома и солитарная мягкотканная плазмоцитома . При этой патологии М-градиент выявляется менее чем у 30% больных, заболевание начинается в более раннем возрасте и развивается медленнее (медиана выживаемости превышает 10 лет).

Солитарная костная плазмоцитома проявляется одиночным остеолитическим очагом без плазмоклеточной инфильтрации костного мозга.

При солитарной мягкотканной плазмоцитоме обычно поражается подслизистая лимфоидная ткань носоглотки или придаточных пазух носа; эта опухоль тоже не сопровождается плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга.

Оба варианта высокочувствительны  к лучевой терапии. После лечения  М-градиент (если он был) исчезает.

Лечение направлено на увеличение продолжительности жизни, профилактику осложнений и уменьшение выраженности симтомов. Несмотря на лечение, медиана выживаемости составляет 3 года. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина , активности лактатдегидрогеназы , степени гиперкальциемии , а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь лямбда (перечислены в порядке ухудшения прогноза).