Клиническая фармакология бронхолитиков

Теофиллин

Показания. Обратимая бронхиальная обструкция, БА.

Противопоказания. Инфаркт миокарда, тахиаритмия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, нестабильная стенокардия, гипертиреоидизм, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженное нарушение функций печени, эпилепсия, пожилой возраст, порфирия, беременность, вскармливание грудью.

ПЭ. Диспепсические расстройства (изжога, тошнота, рвота, диарея), тахикардия, головная боль, бессонница, возбуждение, тремор, аритмии, судорожные состояния, артериальная гипотензия, сердечная  недостаточность, гиперкальциемия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, увеличение диуреза.

Дозы  и применение. Внутрь: 
взрослым в 1 -ю неделю 300 мг/сут, затем 450 мг/сут (при массе тела менее 70 кг) или 600 мг/сут (при массе тела более 70 кг) однократно в 20 ч (оптимальное время), желательно во время ужина; детям 100 мг (при массе до 20 кг), 150 мг (при массе до 30 кг) и 200 мг (при массе до 40 кг) 2 раза в день.

ЛФПР.

Неотеопэк А (Биотехнология, РФ). Таблетки теофиллина пролонгированного действия.

Теопэк (Биотехнология, РФ). Таблетки теофиллина пролонгированного действия.

Ретафил (Orion Corporation, Финляндия).Таблетки теофиллина пролонгированного действия.

Теотард (KRKA, Словения). Капсулы с теофиллином пролонгированного действия.

Аминофиллин

Показания. БА, бронхит, инсульт, хроническая (застойная) недостаточность кровообращения (в сочетании смочегонными и сердечными средствами).

Противопоказания, ПЭ. См. "Теофиллин"; кроме того, противопоказанием является аллергия к этилендиамину.

Дозы  и применение. Внутрь:

100-300 мг 3-4 раза в день после еды.

Парентерально: при тяжелом обострении БА внутривенно медленно в течение 20 мин 250-500 мг (если пациент не принимает препараты теофиллина внутрь); детям до 3 мес 30-60 мг, 4-12 мес 60-90 мг, 2-3 лет 90-120 мг, 4-7 лет 120-240 мг, 8-18 лет 240-480 мг/сут в 2-3 инъекции. При лечении БА тяжелого течения внутривенная инфузия 500 мкг/кг/ч под контролем концентрации теофиллина в плазме крови, детям от 6 мес до 9 лет 1 мг/кг/ч, 10-16 лет 800 мкг/кг/ч.

ЛФПР.

Аминофиллин (РФ). Таблетки и раствор для инъекций в ампулах.

Эуфиллин (РФ). Раствор для инъекций в ампулах.

Эуфиллин (РФ). Таблетки.

Комбинированные бронходилататоры

В состав комбинированных  бронходилататоров входят b2-адреностимулятор и ипратропиума бромид в стандартных дозах.

Показания. БА, хронический обструктивный бронхит, бронхообструктивный синдром.

Противопоказания, ЛВ, МП, ПЭ. См. соответствующие препараты.

Дозы  и применение. См. ниже для ЛФПР.

ЛФПР.

Беродуал (Boehringer Ingelheim International Gmbh,Германия). Аэрозоль дозированный (ингаляторы), 15 мл, 300 доз (по 20 мкг ипратропиума бромида и 50 мкг фенотерола).  
Дозы и применение: взрослым и детям старше 3 лет 1-2 вдоха 3 раза в день (до 8 доз в сутки); при обострении БА 2 вдоха, при необходимости через 5 мин еще 2 дозы (последующую ингаляцию проводят не ранее чем через 2 ч).

Беродуал (Boehringer Ingelheim International Gmbh,Германия). Раствор для ингаляций, 20 мл, 0,2 мг ипратропиума бромида и 0,5 мг фенотерола в 1 мл (20 капель).  
Дозы и применение:  
ингаляции с помощью небулайзера 2-8 капель (0,1-0,4 мл) 3-6 раз в сутки с интервалом не менее 2 ч.

4.Ингибиторы лейкотриенов.

 
Лейкотриены – биологически активные вещества, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, тучных клетках. Смесь различных лейкотриенов известна как медленно реагирующая субстанция анафилаксии, она вызывает, в частности отек слизистой оболочки дыхательных путей, спазм гладкомышечных клеток бронхов, изменение секреции слизи, инфильтрацию слизистой оболочки и подслизистого слоя. Препарат, вызывающий угнетение синтеза лейкотриенов вследствие ингибирования 5-липооксигеназы, - зилеутон (в стадии испытаний); к антагонистам рецепторов лейкотриенов относят, например, зафирлукаст (аколат). 
Показания. Терапия и профилактика приступов бронхиальной астмы (изучена его эффективность при легкой и умеренной степени тяжести заболевания). Лечебный эффект развивается в течение первой недели лечения. 
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость. 
Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические явления, кратковременное повышение содержания трансаминаз в сыворотке крови. 
Лекарственное взаимодействие. Сочетание аколата с эритромицином приводит к снижению концентрации аколата в плазме крови на 40% (в связи со снижением его биодоступности), с теофиллином – на 30%; при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой ее биодоступность увеличивается на 45%. Сочетание аколата с варфарином приводит к увеличению протромбинового времени на 35% в связи с ингибированием аколатом фермента Р450. 

IV Алгоритм выбора бронхорасширяющих 
лекарственных препаратов. 
 

• Для купирования редких приступов бронхоспазма любого генеза обычно назначают ингаляции в-адреностимуляторов короткого действия.
• Для купирования приступов и профилактики бронхоспазма можно назначать комбинированные бронхорасширяющие препараты: беродуал (беротек + атровент), дитэк (беротек + интал).
• При учащении приступов или появлении ночных приступов удушья, даже редких (1 – 2 раза в месяц) назначают в2-адреностимуляторы длительного действия или пролонгированные препараты теофиллина. В дальнейшем бэтта-2-адреностимуляторы короткого действия применяют только для купирования приступов удушья при любой тяжести заболевания, а бэтта-2-адреностимуляторы длительного действия и препараты теофиллина назначают в виде монотерапии (чаще в сочетании с ингаляционными противовоспалительными препаратами, например кромолин-натрием или ингаляционным глюкокортикостероидным препаратом) для профилактического лечения пациентов с бронхиальной астмой.
• Сальбутамол, атровент и беродуал в растворах вводят через струйные небулайзеры для купирования тяжелых приступов бронхиальной обструкции, с этой целью также применяют парентеральное введение сальбутамола.
• Внутривенное введение эуфиллина – средство выбора для купирования тяжелых и затянувшихся приступов удушья (астматический статус).
• М-холиноблокаторы (ингаляционно) или их комбинации с в2-адреностимуляторами (беродуал) чаще применяют для лечения пациентов с хроническим обструктивным бронхитом; у этих пациентов применяют также в2-адреностимуляторы длительного действия и препараты теофиллина. 
  

V.Бронходилатационные пробы в спирометрии

Обратимость обструкции

Для исследования обратимости обструкции используются пробы с ингаляционными бронходилататорами и оценивается их влияние на показатели кривой поток-объём, главным образом, на ОФВ1. Параметры МОС 75-25, обозначающие уровень форсированных экспираторных потоков при различных уровнях ФЖЕЛ, не могут сравниваться, т.к. сама ФЖЕЛ, по отношению к которой рассчитываются эти потоки, изменяется при повторных тестах. Другие показатели кривой поток-объём (за исключением ОФВ1) также являются, в основном, производными и расчетными от ФЖЕЛ. Для расчета бронходилатационного ответа рекомендуется использовать параметр ОФВ1.

Бронходилатационный ответ зависит от фармакологической группы бронхолитика, путей его введения и техники ингаляции. Факторами, влияющими на бронходилатационный ответ, также являются назначаемая доза; время, прошедшее после ингаляции; бронхиальная лабильность во время исследования; исходное состояние лёгочной функции; воспроизводимость сравниваемых показателей; погрешности исследования.

При обследовании конкретного пациента с ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью лёгких) необходимо помнить, что обратимость обструкции - величина вариабельная и у одного и того же больного может быть разной в периоды обострения и ремиссии.

Бронходилатационные тесты: выбор назначаемого препарата и дозы

В качестве бронходилатационных препаратов при проведении тестов у взрослых рекомендуется назначать:

b2-агонисты  короткого действия (начиная с минимальной дозы до максимально допустимой: фенотерол - от 100 до 800 мкг; сальбутамол - от 200 до 800 мкг, тербуталин - от 250 до 1000 мкг) с измерением бронходилатационного ответа через 15 мин;

антихолинергические препараты: в качестве стандартного препарата рекомендуется использовать ипратропиум бромид (начиная с минимальных доз - 40 мкг, до максимально возможных - 80 мкг) с измерением бронходилатационного ответа через 30-45 мин.

Возможно проведение бронходилатационных тестов с назначением более высоких доз препаратов, которые ингалируют через небулайзеры. Повторные исследования ОФВ1 в этом случае следует проводить после ингаляции максимально допустимых доз: через 15 мин после ингаляции 0,5-1,5 мг фенотерола (или 2,5-5 мг сальбутамола или 5-10 мг тербуталина) или через 30 мин после ингаляции 500 мкг ипратропиума бромида.

Во избежание  искажения результатов и для  правильного выполнения бронходилатационного теста необходимо отменить проводимую терапию в соответствии с фармакокинетическими свойствами принимаемого препарата (b2-агонисты короткого действия - за 6 ч до начала теста, длительно действующие b2-агонисты - за 12 ч, пролонгированные теофиллины - за 24 ч).

Прирост ОФВ1 более чем на 15% от исходных показателей условно принято характеризовать, как обратимую обструкцию. Следует подчеркнуть, что нормализации ОФВ1 в тесте с бронходилататорами у больных ХОБЛ практически никогда не происходит. В то же время отрицательные результаты в тесте с бронхолитиками (прирост < 15%) не исключают увеличения ОФВ1 на большую величину в процессе длительного адекватного лечения. После однократного теста с b2-агонистами примерно у 1/3 пациентов ХОБЛпроисходит существенное увеличение ОФВ1, у остальных обычно это наблюдается после серии тестов.

Способ  расчета бронходилатационного ответа

Определение обратимости  бронхиальной обструкции технически несложно, однако интерпретация результатов  этого исследования остается предметом  дискуссии. Наиболее простым способом является измерение бронходилатационного ответа по абсолютному приросту ОФВ1 в мл:

ОФВ1 абс {мл} = ОФВ1 дилат {мл} - ОФВ1 исх {мл}

Однако этот способ не позволяет судить о степени  относительного улучшения бронхиальной проводимости, так как не учитываются  величины ни исходного, ни достигнутого показателя по отношению к должному. Очень распространен метод измерения обратимости отношением абсолютного прироста показателя ОФВ1, выраженного в процентах к должному [(DОФВ1 должн. (%)]:

DОФВ1 должн. = ((ОФВ1 дилат. {мл} - ОФВ1 исх. {мл})/ОФВ1 должн. {мл}) х 100%,

и в процентах  от максимально возможной обратимости [DОФВ1 возм. (%)]:

DОФВ1 возм. = ( (ОФВ1 дилат. {мл} - ОФВ1 исх. {мл}) / (ОФВ1 должн. {мл} - ОФВ1 исх. {мл}) ) х 100%,

где ОФВ1 исх. - исходный параметр,  
ОФВ1 дилат. - показатель после бронходилатационной пробы,  
ОФВ1 должн. - должный параметр.

Выбор используемого  индекса обратимости должен зависеть от клинической ситуации и конкретной причины, в связи с которой  исследуется обратимость, но использование  показателя обратимости, в меньшей  степени зависимого от исходных параметров, позволяет осуществлять более корректный сравнительный анализ данных разных исследователей.

Несмотря на многообразие способов расчета бронходилатационного ответа, количественно отражающего обратимость обструкции, большинство официальных документов по этому вопросу рекомендуют способ расчета прироста по отношению к должным величинам ОФВ1.

Достоверный бронходилатационный ответ по своему значению должен превышать спонтанную вариабельность, а также реакцию на бронхолитики, отмечаемую у здоровых лиц. Поэтому величина прироста ОФВ1, равная и превышающая 15% от должного, признана в качестве маркера положительного бронходилатационного ответа. При получении такого прироста бронхиальная обструкция документируется, как обратимая.

Мониторирование ОФВ1

Важным методом, позволяющим подтвердить диагноз ХОБЛ, является мониторирование ОФВ1 - многолетнее повторное измерение этого спирометрического показателя. В зрелом возрасте в норме отмечается ежегодное снижение ОФВ1 в пределах 30 мл в год. Проведенные в разных странах крупные эпидемиологические исследования позволили установить, чтодля больных ХОБЛ характерно ежегодное снижение показателя ОФВ1 более чем на 50 мл в год.