Кардиотоническме препараты

Общие сведения

  Термин сердечные  гликозиды (СГ) объединяет растительные  вещества и синтетические их  производные, обладающие специфическим  кардиотоническим и антиаритмическим  эффектами, которые обусловлены  общим механизмом действия. Уникальность  фармакологических свойств СГ определяет их широкое применение в лечении сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий (ФП) и трепетании предсердий на протяжении более 50 лет. СГ нормализуют все функции сердца, что способствует повышению ударного объема, увеличению переносимости физических нагрузок и снижению риска развития декомпенсации СН. СГ ослабляют чрезмерную симпатическую активность и восстанавливают чувствительность кардиопульмональных рефлексов. СГ различаются по своим фармакокинетическим свойствам, которые определяют скорость развития их эффектов, продолжительность действия и способность накапливаться в организме. Узкий терапевтический индекс ЛС и многочисленность факторов, изменяющих их фармакокинетику и чувствительность миокарда к ним, создает высокий риск развития токсических эффектов и обусловливает необходимость регулярного контроля за эффективностью и безопасностью терапии.  

   Все СГ имеют  в своей основе стероидное  ядро с ненасыщенным лактоновым  кольцом и один или несколько  гликозидных остатков (сахаров). Основные фармакодинамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характеристики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма.  

   В соответствии  с фармакокинетическими свойствами  все СГ делят на 3 группы: группа  жирорастворимых ЛС, препараты с  умеренной растворимостью в жирах  и водорастворимые средства. Представителями  1-й группы является дигитоксин  и бета-ацетил-дигитоксин. Ко 2-й группе относятся дигоксин , ланатозид C, метилдигоксин и мепросцилларин , к 3-й – строфантин К, уабаин и ландыша гликозид.  

   Не все эти  ЛС одинаково широко используются  в клинической практике. Частота  их применения зависит от степени изученности, фармакокинетических особенностей, доступности, наличия или отсутствия преимуществ перед основными представителями группы и от традиционной медицинской школы. Дигоксин является практически единственным СГ, эффективность и безопасность которого при хронической СН изучалась в плацебоконтролируемых исследованиях.  

    Наряду  с сердечными гликозидами деятельность  сердца усиливают (и используются  для лечения сердечной недостаточности,  главным образом, острой) т.н. негликозидные  кардиотоники. В качестве кардиотоников назначают симпатомиметические (адренергические) препараты ( добутамин , дофамин ). В определенной мере кардиотоническими свойствами обладают вещества, оказывающие общее положительное влияние на метаболические процессы организма.  

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

  СГ являютcя  мощными ингибиторами Na+/K+-АТФазы  – фермента, обеспечивающего перенос  ионов натрия и калия через  мембрану кардиомиоцита. Блокада  работы натриевого насоса приводит  к повышению содержания внутриклеточного натрия и снижению натриевого трансмембранного градиента, который в норме создает электродвижущую силу для переноса внутриклеточного кальция через клеточную мембрану во время реполяризации миоцита. Возникающее при этом накопление ионов кальция вызывает усиление сократимости миокардиальных волокон, что и определяет положительное инотропное действие ЛС. СГ в равной степени повышают сократимость миокарда как при СН, так и в ее отсутствие. Однако назначение СГ здоровым людям не сопровождается повышением минутного выброса, так как величина последнего определяется не только силой сердечных сокращений, но и зависит от частоты сердечных сокращений, уровня пред- и постнагрузки. Рефлекторная регуляция этих гемодинамических механизмов препятствует заметному повышению минутного выброса при усилении сократимости здорового сердца. 

  Важным дополнительным  механизмом терапевтического действия  СГ является их способность  снижать нейрогуморальную активность  симпатической нервной системы,  компенсаторное повышение которой наблюдается при снижении насосной функции сердца ниже уровня, необходимого для поддержания адекватного метаболизма тканей. Показано, что снижение активности СНС не является результатом положительного инотропного действия СГ, а обусловлено их прямым эффектом на чувствительность каротидного синуса. 

  Действие СГ  на возбудимость, проводимость и  автоматизм объясняется подавлением  Na+/K+-АТФазы, повышением вагусного  тонуса и снижением активности  СНС. В терапевтических дозах  СГ удлиняют эффективный рефрактерный период и снижают скорость проведения импульсов через атриовентрикулярный узел. Удлинение атриовентрикулярной проводимости проявляется снижением частоты сокращений желудочков при наджелудочковых аритмиях и удлинением интервала P-Q при синусовом ритме. Дальнейшее угнетение проводимости может привести к брадикардии или полной поперечной блокаде. В высоких дозах СГ могут повышать активность СНС и прямо воздействовать на автоматизм сердечной мышцы. Эти эффекты лежат в основе аритмогенного действия СГ, так как одновременное повышение автоматизма и подавление проводимости в системе Гиса-Пуркинье создают условия для развития тахиаритмий и фибрилляции желудочков. 

  Действие СГ  на сосудистый тонус определяется  как прямыми, так и непрямыми  эффектами ЛС, которые по-разному реализуются в условиях здорового и декомпенсированного сердца. В отсутствие СН СГ проявляют прямое инотропное сосудосуживающее действие на артериолы и вены. В ряде случаев вазоспастический эффект может сопровождаться повышением конечного диастолического давления, что необходимо учитывать при парентеральном введении ЛС, когда преходящее повышение сосудистого сопротивления и артериального давления может оказаться нежелательным. Этот эффект можно избежать при медленном введении препарата. В условиях СН действие на сосуды обусловлено непрямыми эффектами СГ. Повышение сократимости миокарда, улучшение гемодинамики и снижение активности СНС, вызываемые СГ, приводят к подавлению механизмов нейрогуморальной вазоконстрикции, что влечет за собой понижение общего периферического сопротивления и венозного тонуса. Снижение посленагрузки, в свою очередь, способствует дальнейшему улучшению работы сердца. 

  СГ оказывают  прямое подавляющее действие  на канальцевую реабсорбцию натрия, что также связано с подавлением Na+/K+-АТФазы. Однако в терапевтических дозах этот эффект СГ проявляется слабо и не имеет самостоятельного клинического значения. Увеличение диуреза, вызываемое СГ, в большей степени обусловлено восстановлением общей и почечной гемодинамики.

Фармакокинетика

  Полнота всасывания  определяется степенью растворимости  СГ. Гидрофильные ЛС практически  не всасываются и должны вводиться  внутривенно. Биодоступность СГ, частично растворимых в жирах,  во многом зависит от лекарственной  формы коммерческих препаратов. Наибольшей биодоступностью (до 75%) обладают эликсиры и гелевые инкапсулированные формы. Биодоступность таблетированных ЛС часто не превышает 40-60%. Прием пищи, заболевания, сопровождающиеся нарушением всасывания, и некоторые препараты могут изменять скорость и полноту всасывания СГ. 

  Жирорастворимые  СГ способны проникать во все  органы и ткани. Они прочно  связываются с белками плазмы, что определяет длительную циркуляцию  в кровотоке и высокую способность  к кумуляции. В большом количестве ЛС определяются в миокарде, ЦНС, скелетной мускулатуре. Они способны проходить через плацентарный барьер. ЛС группы дигоксина также имеют большой объем распределения (4-6 л/кг). Они активно проникают во многие органы и ткани организма. Однако благодаря меньшей липофильности ЛС этой группы быстрее выводятся из организма и меньше кумулируются. Основным местом их накопления является скелетная мускулатура, поэтому дозы этих ЛС следует рассчитывать исходя из идеальной, а не фактической массы тела. Водорастворимые гликозиды образуют непрочную связь с белками. Время их циркуляции в кровотоке еще меньше. Чем выше липофильность ЛС, тем в большей степени они подвергаются метаболизму в печени. Для дигитоксина, как наиболее липофильного препарата, характерны не только высокая степень биотрансформации, но и печеночный путь экскреции. Его T1/2 мало изменяется при заболеваниях почек и печени. Жирорастворимые ЛС частично выделяются в неизмененном виде с желчью в просвет кишечника, откуда полностью или частично всасываются обратно в кровь, повторяя печеночно-кишечный круг циркуляции до полного метаболического превращения, что вносит свой вклад в продолжительность действия этих гликозидов. ЛС группы дигоксина значительно слабее метаболизируются и в большей степени выводятся почками в виде активных соединений (около 80%). Период полувыведения ЛС этой группы зависит от функции почек. Показана высокая корреляция между клиренсом креатинина и концентрацией дигоксина в плазме, что помогает корректировать дозы гликозидов этой группы в условиях почечной недостаточности. При сниженной функции почек дозы водорастворимых гликозидов также необходимо корректировать, поскольку они практически полностью экскретируются почками, мало подвергаясь метаболизму. 

  Скорость развития  эффектов и длительность циркуляции СГ в крови зависят от скорости и полноты всасывания, прочности связывания с белками, продолжительности биотрансформации и выраженности печеночно-кишечной циркуляции. Эффекты водорастворимых ЛС развиваются наиболее быстро, в течение нескольких минут, но длительность их пребывания в организме не превышает 1-3 дней. Действие умеренно жирорастворимых гликозидов развивается медленно, но они дольше циркулируют в крови и полностью выводятся из организма только через 1 нед после прекращения приема. Жирорастворимые ЛС, обладающие выраженной способностью к кумуляции, покидают организм только через 3-4 нед. 

Скорость развития эффектов и продолжительность действия СГ

  Применение терапевтических  доз СГ вызывает повышение  концентрации ЛС в организме, продолжающееся до развития стабильного концентрационного равновесия между плазмой крови и периферическими органами и тканями, при котором проявляется полный терапевтический эффект данной дозы СГ. Это состояние, получившее название дигитализации, достигается через 3-5 T1/2 препарата. При необходимости сократить период дигитализации в первые несколько дней лечения назначают более высокие, насыщающие дозы с последующим переходом на поддерживающие. Схемы быстрой дигитализации связаны с более высоким риском развития побочных и токсических явлений и требуют постоянного врачебного контроля.

Место в терапии

  Наиболее важной  областью применения СГ является  СН, однако, по сравнению с другими  ЛС, СГ занимают небольшое место  в современной терапии этой  патологии. Это объясняется неоднозначностью  действия СГ на течение и  прогноз СН. Эффективность ЛС при этом состоянии зависит как от резервов самого сердца, так и от причин, лежащих в основе развития СН. СГ наиболее эффективны в ситуациях, когда СН обусловлена систолической дисфункцией миокарда с дилатацией сердца и снижением фракции выброса (ФВ): постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз, дилатационная кардиомиопатия.   СГ неэффективны или малоэффективны, если СН протекает с повышенным минутным объемом сердца (гипертиреоз, анемия) или обусловлена нарушением диастолической функции желудочков (митральный стеноз, амилоидоз сердца, выпотной и констриктивный перикардит) либо связана с гипертрофией левого желудочка без выраженной вазодилатации и снижения ФВ (как при артериальной гипертонии). СГ нецелесообразно применять при СН, вызванной инфекционным или токсическим миокардитом, активным ревматическим процессом или легочным сердцем. СГ не следует назначать не только в остром периоде ИМ, но и в раннем постинфарктном периоде, так как у больных этой категории дигоксин является независимым фактором повышенного риска смерти. 

  Еще одним показанием  к назначению СГ являются суправентрикулярные  тахиаритмии. Несмотря на то, что  антиаритмическим эффектом в  большей или меньшей степени  обладают все СГ, при нарушениях  ритма чаще всего используют  дигоксин. Наиболее сильное ваготропное влияние дигоксин оказывает на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы, поскольку именно в этих структурах парасимпатическая иннервация максимальна. Поэтому он может быть полезен при любой аритмии, в возникновении которой атриовентрикулярный узел играет ключевую роль, например при АВ-узловой реципрокной тахикардии (при которой атриовентрикулярный узел является прямым участником аритмии), при ФП и трепетании предсердий. Антиаритмический эффект дигоксина проявляется не в восстановлении ритма, а в урежении числа сердечных импульсов, которые могут быть проведены на желудочки в единицу времени. 

  Дигоксин сохраняет  свое значение в качестве ЛС, обеспечивающего контроль частоты  ритма желудочков у больных  с тахикардическими формами наджелудочковых аритмий. Он особенно эффективен при сочетании нарушений ритма и СН независимо от того, связана ли она с дисфункцией левого желудочка или нет, т.е. в случаях, когда другие антиаритмические ЛС, также блокирующие атриовентрикулярный узел (антагонисты кальция и β-блокаторы), могут вызвать ухудшение сердечной деятельности. Антиаритмический эффект дигоксина даже при внутривенном введении развивается достаточно медленно. 

  Дигоксин часто  назначают больным с постоянной  формой мерцания предсердий на фоне хронической СН. Однако есть данные, что β-блокаторы более эффективно контролируют желудочковый ритм, особенно при физической нагрузке.

Побочные и токсические  эффекты

  Побочные эффекты  СГ немногочисленны и включают  брадикардию, удлинение атриовентрикулярного проведения с развитием блокад различной степени, а также аритмогенный эффект. Однако наибольшую опасность представляет возможность развития гликозидной интоксикации. Поскольку СГ относятся к лекарственным веществам с низким терапевтическим индексом, даже небольшое превышение их концентрации в месте действия способно вызвать выраженное токсическое действие. В основе механизма гликозидной интоксикации лежит чрезмерное (более чем на 60%) угнетение мембранной Na+/K+-АТФазы миоцитов и нейронов и связанное с этим нарушение транспорта электролитов. Накопление внутриклеточного кальция, натрия и истощение запасов внутриклеточного калия приводит к изменениям, не совместимым с жизнедеятельностью клетки.