Фармакотерапия боли

     k₁ – Спинальная анальгезия. Увеличение диуреза.

     k₂ – Спинальная и супраспинальная анальгезия. ­ диуреза.

     k₃ – Супраспинальная анальгезия.

     Все 3 подтипа каппа-рецепторов вызывают:

• спазм гладких мышц (миоз), запор.
• Изменяют питьевую и пищевую мотивации.

 

 

      Слайд

     Другие  типы опиатных рецепторов – опиато-подобные рецепторы (орфан-рецепторы, ОПР)  - e, l, t, z

     Другие  ингибиторы болевых импульсов - ГАМК, глицин, серотонин, дофамин и др. 

     Слайд

     Важно, чтобы химическая структура наркотиков должна обладать структурным и конформационным сходством с тирозиновым остатком энкефалинов, динорфинов и эндорфина. 

     Слайд

     Классификация наркотических анальгетиков

     I. Полные агонисты опиоидных р-ров

     а. Природные (опиаты) - мю- и каппа агонисты:

     Морфин (1% - 1,0), Омнопон (1% - 1,0).

     Этилморфин (Дионин) - анальгезия слабее морфинной  в 5-7 раз.

     Метилморфин (Кодеин) - слабее морфина в 5-7 раз.

     б. Синтетические (опиоиды) – мю-агонисты:

     Пиперидины  –

     Тримеперидин (Промедол-2%-1,0) - слабее в 3-4 раза. Фентанил, Ремифентанил (Ултива), Пиритрамид (Дипидолор) – сильнее в 100-300 раз.

     Циклогексаноны – Трамадол - слабее в 3-4 р.

     Длительного действия - Метадон. 

     Слайд

     II. Опиоиды с комбинированным действием

     Производные фенантрена –

     Бупренорфин  (Бутранол, Норфин) - частичный (парциальный) мю-агонист, каппа-антагонист– сильнее в 25-50 раз.

     Буторфанол (Морадол, Стадол) - частичный мю-агонист и каппа-агонист– сильнее в 5-раз.

     Налорфин, Налбуфин (Нубаин) - мю-антагонист и каппа-агонист– обезболивающий эффект такой же, как и у морфина.

     Производные бензоморфана –

     Пентазоцин  (Лексир, Фортрал) - частичный мю-агонист, каппа-агонист– слабее в 3-4 раза. 

     Слайд

     III. Антагонисты опиатных рецепторов

     Мю-, каппа-,  дельта- антагонисты

     Налоксон (Наркан, 2-4 часа), Налтрибен (дельта-2) Налтрексон (24 часа)

     Неопиоидные препараты центрального действия с  анальгетической активностью:

• Средства для наркоза - Азота закись, Кетамин, Антидепрессанты - Амитриптилин (триптизол)
• Ингибиторы ЦОГ-3 - Ацетаминофен (парацетамол), Противосудорожные - Карбамазепин,
• Активаторы альфа-2-рецепторов - Клонидин.

 

     Слайд

     Наркотики малоэффективны при постампутационной «фантомной» боли (пересечение крупных нервов ведет к гибели афферентных клеток спинного мозга и деградации соответствующих рецепторов) 

 

      Слайд

     Механизм  действия опиатов и опиоидов:

     1. Взаимодействие с опиатными рецепторами ® активация эндогенной антиноцицептивной системы ® гиперполяризация нейронов задних рогов ® нарушение выделение медиаторов боли ® нарушение межнейронной передачи болевых импульсов.

     2. Угнетение энкефалиназ – ферментов, разрушающих энкефалины.

     Перспективные наркотические анальгетики - агонисты каппа-рецепторов, не проникающие через ГЭБ ® выраженная анальгезия с дисфорией без побочных эффектов.

     Например, Налбуфин. 

     Слайд

     Центральные эффекты НА

     1. Анальгезия - при любых видах боли.

     2. Подавление кашлевого рефлекса (быстрое привыкание).

     3. Эйфория

     4. Появление привыкания (даже после однократного приема).

       Физическая зависимость проявляется  абстинентным синдромом (синдром лишения).

     Развивается при прекращении повторных приемов  наркотика (угнетение выработки эндогенных лигандов опиатных рецепторов)

     5. Седативный эффект – сонливость

     6. Угнетение дыхания - подавление реакции дыхательного центра на двуокись углерода. Дыхание редкое и глубокое при терапевтических дозах. В токсических дозах - очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до полной его остановки.  

     Слайд

     7. Повышение тонуса скелетных мышц

     8. Снижение температуры тела ниже нормы

     (снижение  теплопродукции).

     9. Тошнота и рвота (усиливающиеся при движении) –активация триггерной хеморецепторной зоны рвотного центра в продолговатом мозге.

     10. Миоз (сужение зрачков) характерный признак приема наркотиков !

     Привыкание  в отношении миоза не развивается.  

     Слайд

     Периферические  эффекты 

     1. На вегетативную систему:

     Активация биосинтеза и выделения ацетилхолина, серотонина и гистамина – сухость во рту, расширение сосудов конъюнктивы глаз, покраснение и зуд кожи.

     2. На сердечно-сосудистую систему:

     - угнетение проводимости миокарда - брадикардия,

     - увеличение мозгового кровотока  - головная боль.

     3. На ЖКТ: запор + колики.

     4. На мочеполовую систему:

     снижение  почечного кровотока, активация  секреции и высвобождения антидиуретического гормона, повышение тонуса сфинктеров мочевого пузыря и мочеточников (уменьшение образования мочи и задержка мочи).

     5. На миометрий: снижение тонуса мускулатуры матки 

     Слайд

     Морфин  – производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концентрации).

     Показания к применению морфина

     выраженные  болевые синдромы (онкологические больные, операции, тяжелые травмы, инфаркт  миокарда).  

     Слайд

     Противопоказания:

     1. Дыхательная недостаточность,

     2. Паралитические, спастические и  обструктивные заболевания ЖКТ, 

     3. Детский (и старше 60 лет) возраст, 

     4. Беременность,

     5. Черепно-мозговая травма и хирургические  заболевания органов брюшной  полости (до установления диагноза).

     Побочные эффекты: лекарственная зависимость, тошнота, запор, миоз, гипотония, угнетение дыхательного центра, спазм гладкой мускулатуры. 

     Слайд

     Ненаркотические анальгетики - это болеутоляющие ЛС, ингибирующие циклооксигеназу.

     В отличие от наркотических анальгетиков - они

     не  вызывают лекарственной зависимости,

     не  угнетают  дыхательный и кашлевой центры.

     В РФ доля НПВС –до 30% фарм.рынка. 

     Слайд

     Классификация современных ненаркотических анальгетиков:

     I. Анальгетики-антипиретики

     токсичные препараты, плохо проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают  центральные эффекты  - анальгетический и жаропонижающий -        для непродолжительного использования)

     Парааминофенолы:

           Парацетамол = Ацетаминофен  - ингибитор ЦОГ-3 (?), ингибитор свободнорадикальной экспрессии ЦОГ-2 в ЦНС (?).

           (Калпол, Панадол,  Эффералган) – гепатотоксичный 

     Пиразолоны:

           Метамизол (Анальгин) - гематотоксичный

     Производные антраниловой кислоты:

           Мефенамовая (мефенаминовая) кислота

     Производные гетероарилуксусной кислоты:

           Кеторолак – самый сильный (в инъекциях) 

     Слайд

     II. Нестероидные противово-спалительны средства (НПВС)

     проникают в очаг воспаления, оказывают центральные  эффекты - анальгетический + жаропонижающий и периферические (в тканях) - противовоспалительный - можно длительно

     1. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и  ЦОГ-2

     Оксикамы (производные эноликовых кислот):

           Пироксикам, Теноксикам

     Производные пропионовой (арилпропионовой) кислоты:

           Ибупрофен (Нурофен);  Напроксен – («Евростандарт» у детей);

           Кетопрофен (Кетонал, Фастум), Декскетопрофен.

     2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения  в 12-15 %)

     Оксикамы :

           Мелоксикам  - эффект через 8-12 часов.

     Коксибы :

           Целекокиб (Целебрекс), Рофекоксиб - кардиотоксичны

     3. Преимущественые ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения 5-8 %)

     Производные сульфонанилида:

           Нимесулид (Нимулид) + ингибитор экспрессии ЦОГ-2

     III. Препараты различных групп

     Тизанидин, Клонидин: a-2-АМ, тормозят выброс возбужд. АМК. Габапентин, Баклофен - агонисты ГАМКв - рецепторов. Глюкозамина сульфат и Хондроитина сульфат.

     (риск  осложнений > 30%)

     Салицилаты (арил-карбоновые кислоты):

           Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - ЦОГ-1

           Ацетилсалицилат лизина (Ацелизин, Ласпал)

           Дифлунизал (Долобид)

     Пиразолидины:

           Фенилбутазон (Бутадион),  Клофезон

     Производные индолуксусной кислоты:

           Индометацин (Метиндол),  Сулиндак, Этодолак

     Производные фенилуксусной (арилуксусной) кислоты:

           Диклофенак (Вольтарен), Ацеклофенак (Аэртал) 

     Слайд

     Фармакодинамика А-А и НПВС

     Механизм  действия предложен в 1971 г. английский фармаколог J.R.Vane (Джон Роберт Вэйн). 

     Ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ, СОХ, эндопероксид-простагландин-синтетаза) - ацилирование N-концевой группы серина 514  

     Слайд