Атеросклероз. Этиология, патогенез, патанатомия

Атеросклероз. Этиология, патогенез, патанатомия.

1.Дефицит фолиевой кислоты и атеросклероз. Инфекционная и вирусная теории атеросклероза.

 Дефицит фолиевой кислоты, приводящий к нарушению обменных процессов и метаболизма аминокислоты гомоцистеина Дефицит фолиевой кислоты по значимости в развитии атеросклероза не уступает гиперхолестеринемии Количество гомоцистеина в тканях и в крови при этом увеличивается, что повреждает структуру стенки сосуда и негативно влияет на функцию эндотелия (нарушается сосудодвигательная регуляция и антикоагулянтные свойства эндотелия), появляется и го-моцистеинурия Кроме негативного влияния на функцию эндотелия гипергомоцистеинемия вызывает изменения в стенке сосудов, характерные для атеросклероза, стимулирует пролиферацию ГМК и способствует росту атеросклеротической бляшки Степень гипергомоцистеинемии часто прямо коррелирует с гиперхолестеринемией.

На фоне выраженного дефицита фолиевой кислоты наблюдаются тяжелейшие атеросклеротические поражения коронарных артерий (развитие ИБС), церебральных (существенно повышается риск инсультов) или сонных и других артерий

Инфекционная и  вирусная теории атеросклероза активно обсуждаются в последнее время Воспалительная реакция лежит в основе всех этапов атеросклеротического повреждения Хламидия пневмонии, Н. pylon, herpes simplex играют определенную роль в патогенезе атеросклероза Отмечено, что атеросклероз и патология сердца связаны (особенно в возрасте 45-55 лет) с хламидией пневмонии Так, у взрослых частота выявления антител к ней превышает 50% Имеются разновидности герпес-вирусов (Коксаки, простой герпес, 1-й и/или 2-й типы, цитомегаловирус и вирус Эбстайна—Барра) и вирус гепатита А, которые могут повреждать эндотелий сосудов Точный механизм поражения артерий вирусом не ясен.

Вероятно, в пораженных им эндотелиальных клетках артерий нарушается липидный обмен, что и обусловливает появление гиперхолестеринемии Пока имеются лишь экспериментальные доказательства этой теории. Атеросклероз — процесс воспалительный, хроническое воспаление в эндотелии верифицируется высокими уровнями С-реактивного протеина (СРП), его повышение указывает на наличие «нестабильных» бляшек и провоспалительных цитоки-нов (как и при других видах воспаления). Моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты, работающие в ходе развития атеросклероза, — это типично воспалительные клетки. При атеросклерозе в ходе хронического воспаления также повышаются уровни реактивных форм кислорода вследствие дисбаланса (их синтез превышает уровень антиоксидантной защиты). Полагают, что наличие воспаления в бляшке (воздействие хламидии, пневмококка) делает ее более уязвимой (повышается риск ее разрыва), что благоприятствует развитию острого коронарного синдрома (ОКС).  
Причиной этого могут быть и неинфекционные факторы (оксидантный стресс, гемодинамические нарушения).

Повреждение эндотелия — это инициирующий момент атеросклероза. Развитие атеросклероза может быть обусловлено неблагоприятным воздействием на эндотелий повреждающих факторов: СО (у курильщиков); гемодинамических факторов (например, внезапное повышение АД у гипертоников); вирусов и хламидии; окисленных (модифицированных) ЛПНП и нарушением синтеза N0. В зоне повреждения фиксируются тромбоциты, их активация приводит к каскаду клеточных реакций, способствующих формированию бляшки. Модифицированная теория включает сочетание липидных нарушений и повреждения эндотелия, дополняющих друг друга.

Таким образом, комплексное воздействие патогенетических ФР (затрагивающих рецепторный аппарат, эндотелий и липидный обмен) обусловливает развитие сложных реакций и атеросклероза.

В течении атеросклероза выделяют этапы:  
• прогрессирования — гиперхолестеринемия, увеличение концентрации ХСЛПОНП и ХСЛПНП, формирование атеросклеротических бляшек с развитием клинической симптоматики атеросклероза (например, появление стенокардии и ИМ);  
• обратного развития атеросклеротических бляшек;  
• стабилизации.

В формировании атеросклеротической  бляшки (морфологической основы атеросклероза) участвуют как общие, так и местные факторы. Очень многое зависит и от генетической предрасположенности организма к развитию атеросклероза. Если общие факторы (гиперхолестеринемия, рост концентрации ХСЛПОНП, ХСЛПНП и снижение уровня ХСЛПВП) сочетаются с местными (пролиферация ГМК, дезорганизация эндотелиальных клеток и повышение проницаемости сосудистой стенки) на уровне интимы артериальной стенки (ее больше всего поражает атеросклероз), то начинается формирование атеросклеротической бляшки.

2.Атерогенез. Этапы развития атеросклероза. Местные причины атеросклероза.

 Задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и подслизистом слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования бляшки. Ее развитие представляет условный стадийный процесс: начальные поражения (рост проницаемости эндотелия, адгезия и миграция моноцитов, появление отдельных пенистых клеток, миграция ГМК) -> липидные полоски и пятна (не возвышающиеся над поверхностью) -> «перламутровые» бляшки, возвышающиеся над поверхностью интимы (атерома со сформировавшимся липидным ядром) -> фиброатерома (имеет липидное ядро и «покрышку») -> фиброз и кальциноз бляшек (отложение большого количества солей кальция) -> ослабление и разрывы бляшки с изъязвлением, наложением и ростом тромботических масс (интрамуральные тромбозы, приводящие к различной степени нарушениям кровотока в артериях) и последующая утрата эластичности и сократимости артерий.

На начальных этапах атеросклероза формируются атерогенная гиперлипопротеинемия под действием ФР и ряда этиологических причин (нарушение функции печени, кишечника, эндокринных желез) и внеклеточное накоплениелипидов (и их модификация) в интиме артерий (инфильтрация модифицированными ЛП сосудистой стенки). Атерогенные ХСЛПНП проникают в интиму артерий вследствие дисфункции эндотелия — повышения его проницаемости и адгезивности, нарушения удаления ХС из интимы артерий, активации ПОЛ и включения иммунных механизмов за счет образования антител к атерогенным ХСЛПНП.

При атеросклерозе также возникает поломка транспорта ХС, рецепторов и эндотелия артерий. Если отмечается избыток липидов в клетке, то активируются процессы ПОЛ и ХС становится чужеродным для клетки.

В начале формирования атеросклероза выделяют следующие важные местные механизмы атерогенеза:  
• дисфункция и травма эндотелия (десквамация) - первичное событие в атеросклеротическом повреждении. Функциональная целостность эндотелия обеспечивает барьерную, антиатерогенную и антитромботическую активность стенки артерии Любое из этих нарушений приводит к развитию атеросклероза В его патогенезе эндотелий — одновременно медиатор и «мишень» патологического процесса При дисфункции эндотелия создаются условия для турбулентного потока крови и развития атеросклеротической бляшки,  
• миграция ГМК из медии в интиму,  
• прилипание тромбоцитов к оголенной соединительной ткани, что благоприятствует агрегации тромбоцитов и микротромбообразованию Позднее здесь развивается фиброз, отложения липидов, некроз и кальцификация

Под действием  классических ФР (курения, гиперхолестеринемии, воспаления, АГ, СД, старения, менопаузы и др ) формируется дезорганизация эндотелиальных клеток артерий (нарушается барьерная функция эндотелия), в результате чего снижается синтез и выделение N0, повышаются экспрессия на поверхности эндотелия веществ, притягивающих воспалительные клетки, и проницаемость сосудистой стенки Все это приводит к притоку и инфильтрации субэндотелиального слоя стенок артерий воспалительными клетками крови (лимфоциты, макрофаги) и белками плазмы (СРП и др).

Последнее благоприятствует изменению функциональных свойств эндотелия повышению проницаемости интимы, росту клеточной инфильтрации стенки артерии

Причины дисфункции эндотелия артерий

• высокие гемодинамические нагрузки крови на стенку артерии, ее «износ» вследствие гидродинамических  ударов крови по эндотелию в участках разветвления артерий либо их высокой  кривизны (появляется вихревой или  турбулентный кровоток),  
• токсические и раздражающие влияния (например, факторы, возникающие при курении),  
• неблагоприятное воздействие циркулирующих иммунных комплексов, моноцитов, вирусов, ЛП, сопутствующих гиперхолестеринемии, продуктов гликозилирования белка у больных СД и вазоактивных аминов (норадреналин, ангиотензин),  
• повышенный уровень ХСЛПНП и гомоцистеина,  
• секреция в кровоток избыточных количеств биологически активных веществ (БАВ) (адреналин стимулирует сокращение эндотелия клеток и расширение щелей в нем) и эндотелийзависимого супероксида (усиливает окисление ХСЛПНП и последующее повреждение мембран эндотелия), • локальное снижение выработки эндотелием сосудов N0, препятствующего адгезии и агрегации тромбоцитов и не дающего проникать моноцитам в эти зоны (по мере прогрессирования повреждения эндотелия идет потеря антиагрегатных свойств нормальной стенки, благоприятствующая муральным тромбозам)

Число дефектов эндотелия с возрастом увеличивается (это «расплата» за АГ, курение и другие ФР), что приводит к нарушению релаксации и локальной выработки N0, а в последующем — к повышению агрегация тромбоцитов и их адгезии в эту зону (тромбоциты прилипают к субэндотелиальному коллагену) Повреждение эндотелия — общий механизм формирования АГ и атеросклероза

3.Фазы атеросклероза. Стадии развития атеросклероза.

 Начальная фаза развития атеросклероза охватывает депонирование в субэндотелиальном пространстве ХСЛПНП и последующее их окисление в клетках интимы стенки артерий с образованием липидных «пятен» Мелкие частицы ХСЛПНП могут проходить через поврежденные зоны эндотелия (в щели межэндотелиальных соединений) Окисленные частицы ХСЛПНП стимулируют адгезию моноцитов к клеткам эндотелия артерий, токсически влияют на клетки эндотелия и ГМК и повышают склонность к развитию тромбозов Тесный контакт моноцитов с элементами стенки сосуда, с одной стороны, тормозит секрецию веществ с фибринолитическим действием, а с другой стороны, стимулирует секрецию его ингибиторов

Вторая фаза развития атеросклероза (воспалительный ответ) начинается с «притягивания» воспалитечьных клеток, моноцитов, Т-лимфоцитов (Т-хелперов), которые привлекаются к эндотелию посредством ряда адгезивных веществ Эти клетки мигрируют с поверхности эндотелия в стенку артерии в комплексе с другими веществами (хемотаксическими цитокинами)

Третья фаза формирования атеросклеротической бляшки начинается с миграции моноцитов в стенку артерий (в 90% случаев из крови) и образования пенистых клеток В формировании атеросклеротической бляшки основное значение имеют атерогенные ЛПНП и моноциты, проникающие в клетки через межклеточные щели и промежутки, открывающиеся при растяжении артерии в систолу Моноциты в этой зоне связывают окисленные частицы ХСЛПНП по механизму «scavenger-захвата» Далее они трансформируются в макрофаги, накапливают модифицированные ХСЛПНП и становятся пенистыми клетками (которые не могут «нормально работать», как истинные макрофаги) Постепенно в субэндотелиальном пространстве число этих пенистых клеток повышается, что деформирует лежащий выше эндотелий.

Со временем в эндотелиальном слое появляются микроскопические трещины между пенистыми клетками и внеклеточным матриксом В эту зону притягиваются тромбоциты, агрегирующие с выделением мутагенных медиаторов (наряду с таковыми из эндотелиальных клеток и моноцитов)

Дальнейшая эволюция атеросклероза связана с миграцией в интиму артерий и резкой пролиферацией ГМК (аккумулирующихся в зонах повреждения), также накоплением в них липидов под влиянием различных хемоаттрактантов (прежде всего тромбоцитарного фактора роста, выделяющегося из разрушенных тромбоцитов, повышенного содержания ХС и атерогенных ЛПНП) В норме ГМК находятся преимущественно во внешнем и среднем слоях сосудистой стенки, а во внутреннем слое (интиме) ГМК почти нет В процессе формирования атеросклеротических бляшек ЛПНП приобретают антигенные свойства В ответ на это макрофаги начинают выделять медиаторы клеточного иммунитета и ростовые факторы, стимулирующие пролиферацию ГМК (как «реакцию на повреждение»), — происходит усиленная миграция ГМК в интиму и их пролиферация.

После миграции в интиму и пролиферации ГМК превращаются из нормальных клеток контрактильного типа в метаболически активные синтезирующего типа Они начинают продуцировать коллаген, эластин (соединительнотканную основу будущей бляшки), хемотаксические факторы для моноцитов и способны при взаимодействии с модифицированными ЛПНП накапливать эфиры ХС в цитоплазме Скопление в интиме ГМК приводит к образованию «подушечек» (чаще они локализуются в зонах деления артерий) — небольших выпячиваний эндотелия в просвет сосуда

Эволюция бляшки — процесс динамичный, по мере пролиферации ГМК и распада внеклеточного матрикса постепенно растут размеры бляшки, она уплотняется Это зависит от ряда факторов интенсивности миграции ГМК, числа их делений и депонирования внеклеточного матрикса Эти составные находятся в состоянии динамического равновесия, определяемого увеличением их синтеза и распада Усиленный (посредством металлопротеиназ) распад внеклеточного матрикса позволяет «расти» бляшке в просвете артерии и вызывать появление препятствия току крови.

В ходе эволюции атеросклероза в развивающейся атероме происходит программированная гибель (апоптоз) перегруженных липидами пенистых клеток и ГМК под действием провоспалительных цитокинов и цитотоксических Т-лимфоцитов Во время этой гибели происходит выброс большого количества протеолитических ферментов, БАВ и выделение липидов в субэндотелиальное пространство интимы что создает предпосьпки для формирования липидных пятен, затем полосок, а в последующем атеросклеротических бляшек Следовательно, к их образованию приводит комплексное взаимодействие липидов с макрофагами, ГМК и агрегатами тромбоцитов До настоящего времени не ясно, что первично в развитии атеросклероза — избыток ХСЛПНП или пролиферация ГМК

По мере прогрессирования атеросклероза усиливается ангиогенез — обильное сплетение микрососудов в атеросклеротической бляшке (в очаге склеротического поражения) Новые сосуды характеризуются резко повышенной проницаемостью и способностью к образованию в них тромбов

4.Липидные пятна. Липидные полоски. Атероматозные бляшки. Фиброатеромы.

 Начальное поражение при атеросклерозе — формирование липидных пятен и полосок (прототипа будущей бляшки) на внутренней оболочке вследствие скопление клеточных масс (ГМК и макрофагов—пенистых клеток) в интиме и появление в ней очагов фиброзной ткани В глубине жировых пятен происходит распад клеток с отложением липидов и выпадением кристаллов ХС Отложение липидов важное, но не достаточное условие для развития атеросклероза.

Липидные полоски не вызывают заметной обструкции кровотока и не сопровождаются какими-либо симптомами Эта патология носит универсальный характер, поражая различные сегменты артериального русла у людей разного возраста Так, начальные признаки поражения аорты обнаруживают уже в детстве, липидные полоски — в возрасте 15 лет, а в 30 лет — в сосудах мозга (наиболее отчетливо они выражены у лиц с цереброваскулярной патологией) В дальнейшем липидные полоски увеличиваются в размерах, захватывая все большую поверхность (к 25 годам занимая до половины поверхности аорты) Распространенность липидных полосок в коронарном русле служит хорошим индикатором развития в последующем клинически значимых его поражений