Аспириновая бронхиальная астма

Аспириновая бронхиальная астма

Бронхиальная астма - хроническое  воспалительное заболевание дыхательных  путей, в котором принимают участие  многие клетки: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности  это воспаление приводит к повторяющимся  эпизодам хрипов, одышки, тяжести в  грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром.

Эти симптомы обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией  бронхиального дерева, которая частично или полностью обратима (спонтанно  или под влиянием лечения).

Термин "аспириновая астма" (АА) обозначает определенный клинико-патогенетический вариант, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

История

Аспирин внедрен в клиническую  практику в 1899 г. как анальгезирующее  и жаропонижающее средство. И уже  в 1903 г. Dr. Franke (Германия) описал у себя аллергическую реакцию на прием  аспирина в виде ларингоспазма и  шока. В 1905 г.

Barnett описал и опубликовал  два случая затрудненного дыхания  на фоне приема аспирина. В  1919 г. Francis выявил зависимость между  полипозным ринитом и гиперчувствительностью  к аспирину. В 1922 г. Widal впервые  установил зависимость между  непереносимостью аспирина, полипозным  ринитом и бронхиальной астмой.

В 1968 г. Samter и Beers снова описали  этот симптомокомплекс, который назвали "аспириновой триадой". С этого  времени стало известно много  нового об эпидемиологии, клинических  проявлениях и патофизиологии непереносимости  аспирина и других НПВП у больных  бронхиальной астмой. Ключевым является ворос о том, почему только у части  больных бронхиальной астмой наблюдается  непереносимость НПВП. Открытие цистенил-лейкотриенов и их участие в патогенезе бронхиальной астмы во многом объясняет патогенез аспириновой триады.

Клиническая картина

Термин "аспириновая астма" используется для обозначения клинической  ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются НПВП, в том числе и ацетилсалициловая кислота. АА, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП. Нередко АА сочетается с атопической, однако может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. АА характеризуется тяжелым упорным течением. Больные АА довольно часто попадают в реанимационные отделения - по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патологическими вариантами бронхиальной астмы.

Течение риносинусита у данной категории больных бронхиальной астмой имеет свои особенности. Наиболее часто АА дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию.

Аспириновая риносинусопатия  проявляется ринореей, заложенностью  носа, отсутствием восприятия запахов, болью в проекции придаточных  пазух носа, головной болью. Около  половины больных полипозным риносинуситом  со временем начинают реагировать удушьем  на прием НСПВП. Нередко первые приступы удушья у данной категории больных  возникают после хирургических  вмешательств, например полипэктомий, радикальных операций на придаточных  пазухах носа и др. В отдельных  случаях полипозом поражаются и  другие слизистые - желудка, мочеполовой  системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего  хронического ринита, при котором  не удается обнаружить экзоаллергены.

Назальные симптомы, как  правило, резко выражены и плохо  поддаются терапии. Обычно используются топические, а иногда и системные  глюкокортикостероиды, но они часто  недостаточно эффективны, и больным  регулярно проводится хирургическое  лечение.

Больные АА не переносят  аспирин и другие НПВП, и эта  непереносимость проявляется покраснением лица, потерей сознания, приступами удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарными высыпаниями, отеком Квинке, подъемом температуры, диареей, болью  в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин являются астматический  статус, остановка дыхания и шок.

Эпидемиология

Нет убедительных данных о  наследственной предрасположенности  к АА, однако исследования в этой области проводятся, так как имеются  наблюдения нескольких семей, в которых  бронхиальная астма сочетается с  непереносимостью аспирина. Заболевание  возникает в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют женщины.

Больные АА составляет 9 - 22% всех больных бронхиальной астмой.

Патогенез

Клетки, участвующие в  воспалении и находящиеся в дыхательных  путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы  бронхов, сосуды и секретирующие  слизь клетки, а также посылают "сигналы" другим клеткам, тем  самым привлекая и активируя  их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют  цистеиновые лейкотриены. Эти вещества могут оказывать и другие существенные воздействия, например, вызывать отек, гиперреактивность бронхов и  изменять секрецию слизи.

Так называемые медленно реагирующие  субстанции (МРС-А) были открыты Felberg и Kellaway в 1938 г., когда эти исследователи  ввели яд кобры в легкие морских  свинок и показали, что при этом наблюдается не связанный с действием  гистамина спазм бронхов, который  возникал медленнее и продолжался  более дллительно. Хотя еще в 1960-х  годах Brockehurst и соавт. сделали вывод  о том, что вещество МРС-А является исключительно важным медиатором аллергии, Smuelsson и его коллегам, установившим структуру МРС-А, пришлось дождаться  проявления более качественных аналитических  методов. После того как выяснилось, что на самом деле МРС-А является лейкотриеном, были предприняты значительные усилия, направленные на уточнение  биологических свойств лейкотриенов и разработку лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами и ингибиторами синтеза.

Лейкотриены синтезируются  из арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунологической или неиммунологической стимуляции различных клеток, участвующих  в воспалении. Арахидоновая кислота  может подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям как с помощью циклооксигеназной  системы (с образованием простагландинов  и тромбоксанов), так и с помощью  системы ферментов 5-липоксигеназы (с образованием лейкотриенов). Для функционирования 5-липоксигеназ требуется связанный с мембраной белок, называемый 5-липоксигеназактивирующим белком. Первоначально предполагалось, что этот фермент необходим для связывания с энзимами 5-липоксигеназы, однако теперь считается, что он, по-видимому, является контактным белком для арахидоновой кислоты.

Как только 5-липоксигеназа  превратит арахидоновую кислоту  в лейкотриены, она разрушается  и инактивируется. Естественным промежуточным  продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5-липоксигеназы  является лейкотриен А4 (ЛТА4) - нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращаться неэнтиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 (ЛТВ4) или, соединяясь с глутатионом, - в цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4). Далее ЛТС4 с помощью гамма-глютамилтранферазы превращается в ЛТД4 и затем с  помощью дипептидаз - в ЛТЕ4. ЛТЕ4 подвергается дальнешим метаболическим превращениям. У человека, однако, небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизменном виде с мочой. Это  наблюдение оказалось весьма полезным для осуществления контроля за процессом  выработки лейкотриенов при бронхиальной астме и других заболеваниях.

Соотношение между ЛТВ4 и  цистеиновыми лейкотриенами колеблется от клетки к клетке. Синтезировать  ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги: нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4.

Рецепторы для ЛТВ4 и для  цистеиновых лейкотриенов различны. Основное действие ЛТВ4, по-видимому, состоит  в привлечении и активации  клеток, участвующих в воспалении, в первую очередь нейтрофилов  и эозинофилов. ЛТВ4, как считается, играет важную роль в развитии гнойного воспаления, возможно, он также имеет  существенное значение в развитии воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного  артрита.

Однако его роль в патогенезе бронхиальной астмы вызывает сомнение и остается неясной. Показано, что  антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на нарушения  функции дыхания, возникающие во время ранней отсроченной реакции  больных бронхиальной астмой на "провокацию" антигеном.

В патогенезе АА в настоящее  время ключевая роль отодится нарушению  метаболизма арахидоновой кислоты. В нем принимают участие три  группы ферментов циклоксигеназы (ЦО), липоксигеназы (ЛО) и моноксигеназы. Продуктами 5-липоксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты являются лейкотриены ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4, которые считаются наиболее мощными бронхоконстрикторами (в совокупности они составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии). ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 играют ключевую роль в воспалительной реакции при бронхиальной астме. Они не только являются бронхоконстрикторами, но и увеличивают сосудистую проницаемость, усиливая отек слизистой бронхов, вызывают повышенную секрецию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого. Конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, однако известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами ЦО, происходит "переключение" метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липоксигеназный путь. Установлено также, что интенсивность приступа удушья, вызванного приемом НПВП, в значительной степени обусловлена выраженностью циклоксигеназного действия данного препарата.

Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе АА, следует отметить повышенное содержание ЛТЕ4 (приблизительно в 3-6 раз) в моче и ЛТС4 в назальном  секрете в сравнении с другими  вариантами бронхиальной астмы. Провокация аспирином резко повышает количество ЛТЕ4 и ЛТС4 в моче, назальном секрете  и в бронхиальном лаваже.

Представляет также большой  интерес тромбоцитарная теория развития АА. Было обнаружено, что тромбоциты больных АА в отличие от тромбоцитов  здоровых активируются in vitro под действием  НПВП, что проявляется увеличением  хемилюминесценции и дегрануляции клеток с выбросом цитотоксических  и провоспалительных медиаторов. Другие же клетки периферической крови  не активировались под действием  НПВП in vitro. Как известно, блокада  ЦО, вызванная НПВП, приводит к угнетению  продукции простагландина (ПГ) Н2. Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного ПГ играет важную роль в активации тромбоцитов  у больных АА.

В подавляющем большинстве  работ не было выявлено участие реагинового  механизма в развитии аспиринового удушья. Имеются лишь единичные сообщения  об обнаружении специфических lgE-антител  к дериватам аспирина.

Диагностика

Важное значение в постановке диагноза АА имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. У  части пациентов могут быть четкие указания на развитие приступа удушья после применения НПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний на непереносимость  НПВП, как правило, обусловлено слуедующими  причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности к препаратам с антициклоксигеназным действием, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НСПВП, например антигистаминных, симпатомиметических средств, препаратов теофиллина, замедленной реакцией больного на НПВП, редким приемом НПВП.

Однако определенная часть  больных АА не принимает НПВП, и  приступы удушья у них могут быть связаны с употреблением в  пищу природных салицилатов, а также  консервированных с использованием ацетилсалициловой кислоты продуктов. Следует отметить, что значительная часть больных не осведомлена  о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых комбинированных препаратов, как  цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др.

Важно задать больному бронхиальной астмой вопрос об эффективности применения теофедрина для купирования приступа удушья. Больные АА обычно указывают  на неэффективность теофедрина, либо отмечаеют его двухстадийное  действие: вначале наступает некоторое  уменьшение бронхоспазма, а затем  бронхоспазм вновь нарастает  из-за присутствия в теофедрине амидопирина  и фенацетина.

Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительности больного к препарату, она также  тесно коррелирует с антициклоксигеназной активностью данного препарата. По данным ряда авторов, наибольшую ингибиторную активность в отношении ЦО среди  НПВП проявляет индометацин. Чем  сильнее антициклоксигеназное действие НПВП, тем интенсивнее симптомы непереносимости  данной группы препаратов. Интенсивность  реакции также коррелирует с  дозой принятого медикамента. Важную роль играет и способ применения НПВП. При ингаляционном, внутривенном или  внутримышечном введении интенсивность  реакции обычно максимальная.

Таким образом, в постановке диагноза АА большая роль отводится  сбору анамнеза и анализу клинических  проявлений болезни.