Аспергиллез как нозология. Клинический случай. Сравнительный анализ схемы лечения, сравнение Амфотерицина В с другими антимикотическими

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Критериями диагностики являются: 
• бронхообструктивный синдром; 
• эозинофилия (более 0,4 млрд/л); 
• «летучие» инфильтраты на рентгенограмме легких; 
• проксимальные бронхоэктазы; 
• увеличение содержания общего IgE в сыворотке крови (более 1000 нг/мл); 
• обнаружение специфического IgE в сыворотке крови; 
• обнаружение специфического IgG в сыворотке крови; 
• положительная кожная проба с аллергеном аспергиллов; 
• выделение культуры аспергиллов из мокроты или смывов из бронхов. 
Считается, что для диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза необходимо не менее 6 критериев. 
__________________________________________________________________

Однако  в практической деятельности встречается  ряд трудностей: значительная вариабельность лабораторных критериев, их зависимость от проводимого лечения (например, отсутствие эозинофилии на фоне кортикостероидной терапии), появление эозинофильных инфильтратов и бронхиальной астмы в разное время, часто отсутствие бронхоэктазов и так далее. 
__________________________________________________________________ 
Возможно также проведение пробной терапии с полной дозой антифунгальных препаратов в течение 7 дней (!)

Клинический случай.

Больной Р., 1953 г. р., поступил на лечение в пульмонологическое отделение ГЛПУ ОКБ №2 3 апреля 2011 г.

Предъявляет жалобы на повышение температуры тела до 38 °С, небольшие боли слева под ключицей, усиливающиеся при глубоком дыхании, кашель с отделением незначительного количества мокроты зеленоватого цвета, выраженную общую слабость. Также отмечает единичный эпизод кровохарканья. 
Пациент считает себя больным около 2-3 нед, приписывая имеющиеся симптомы гриппозному состоянию. Также известно, что больной курит, длительно злоупотребляет алкоголем. 
На сделанной при поступлении рентгенограмме органов грудной клетки в проекции верхней доли левого легкого определялось неоднородное образование овальной формы размером 3-4 см. 
В общем анализе крови: гемоглобин 118 г/л, лейкоциты 12,1 х 10⁹/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, до 18% палочкоядерных, 6% эозинофилов. 
Был поставлен диагноз левосторонняя абсцедирующая пневмония и назначена терапия: цефтриаксон, амикацин, метронидазол. 
Через неделю ни клинических, ни рентгенологических изменений отмечено не было. 
Консультация фтизиатра и торакального хирурга убедительных данных в пользу туберкулеза или онкопатологии не обнаружила. 
Данные фибробронхоскопии: слизистая бронхов атрофична, цианотична, левый верхнедолевой бронх проходим, виден сероватый налет. 
Данные компьютерной томографии: на фоне инфильтративных изменений в верхней доле левого легкого определяется полостное образование с однородным секвестром в центре, окруженное воздушной каймой. 
В последующем были получены результаты микробиологического исследования смывов из бронхов, показавшие рост колоний A. fumigatus. 
На основании скомпрометированного иммунного статуса (хронический алкоголизм), клинической картины, характерных рентгенологических изменений (особенно при проведении компьютерной томографии легких), данных культурального исследования был поставлен диагноз инвазивный аспергиллез легких, аспергиллезная пневмония верхней доли левого легкого. 
Назначена терапия амфотерицином В, на фоне которой улучшилось общее самочувствие, снизилась температура тела до 37,0-37,2 °С. На обзорной рентгенограмме легких, сделанной через 10 дней, перед выпиской, видно овальное образование с прослеживающимся симптомом «полумесяца». 
Больному назначена терапия итраконазолом, лечение по месту жительства.

Оценка  эффективности и  рациональности лечения

инвазивного аспергиллеза

(анализируя  данные назначенного лечения, со ссылкой на данные

Санкт-Петербургским  Государственным  Университетом и 

Санкт-Петербургской  медицинская академия последипломного образования). 

Учитывая  тяжесть клинических проявлений ИА и высокую летальность, обязательным условием успешного лечения является рациональное применение противогрибковых лекарственных средств. Согласно современным клиническим рекомендациям, препаратом выбора для лечения ИА является вориконазол, альтернативными средствами - каспофунгин, липидные варианты амфотерицина В и позаконазол, а также комбинации антимикотиков. «Стандартный» амфотерицин В рекомендуют использовать по экономическим причинам. При этом, согласно современным рекомендациям по рациональной фармакотерапии, максимальная эффективность и минимальная токсичность лекарств должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. В нашей стране клинико-экономических исследований лечения ИА не проводили. В то же время, результаты зарубежных экономических расчетов, в отличие от клинических, нельзя экстраполировать на отечественную клиническую практику из-за существенных различий в ценообразовании на медицинские услуги, соотношении цен на лекарства и оплату труда медперсонала. 

Рис.1 Клинико-экономические исследования лечения ИА. 

Цель исследования  
 
Оценить клинико-экономическую целесообразность лечения инвазивного аспергиллеза. 

Структура модели. 

Обычно средством  стартовой терапии выбирают Амфотерицин  В, однако в данной модели средством  стартового лечения ИА был вориконазол для оценки рациональности использования данной схемы лечения (в/в 6 мг/кг каждые 12 ч, затем 4 мг/кг каждые 12 часов в/в первые 7 дней, а затем перорально 200 мг дважды в день). Средствами альтернативного лечения ИА были амфотерицин В (1,0–1,5 мг/кг/сутки в/в), амфотерицин В липидный комплекс (5 мг/кг/сутки в/в) и каспофунгин (50 мг/сутки в/в).  
 
Если стартовое лечение было неэффективно в течение 10 дней и прогрессировал ИА, пациент получал либо альтернативное лечение, либо комбинированную терапию ИА (вориконазол 6 мг/кг каждые 12 ч, затем 4 мг/кг каждые 12 часов в/в первые 7 дней, затем 200 мг дважды в день + каспофунгин 50мг/сутки в/в; либо терапию резистентных форм ИА (позаконазол 800 мг/сутки). При этом моделировали ситуацию, в которой больной получал один из указанных вариантов лечения.  
 
Процентное распределение между группами лечения ИА было проведено из расчета 50% согласно данным рекомендаций по лечению ИА Американского Общества по Инфекционным Болезням.  
 
Если было выбрано альтернативное лечение ИА, в случае положительного клинико-микологического результата, при стабилизации состояния или при невозможности вводить какой либо антимикотик из-за развития нежелательных явлений, пациентам назначали итраконазол в растворе через рот (2,5 мг/кг дважды в сутки). 

Эффективность лечения инвазивного аспергиллеза:  
 
1. частота эффективного лечения ИА (купирование клинико-инструментальных и лабораторных проявлений ИА) при использовании различных антимикотиков;  
 
2. летальность от ИА при использовании различных антимикотиков. 

Основной сценарий  
 
Стартовое лечение. Анализ «затраты-эффективность». 

Использовалась следующая схема лечения (альтернатива Амфотерицина В).

Рис 2. Схемы лечения инвазивного аспергиллеза

Отражена предполагаемая стоимость стартового лечения ИА (при назначении вориконазола, каспофунгина, амфотерицина В и липидного комплекса амфотерицина В) из расчета на одного пациента.  При сравнительном анализе не учитывали затраты на стационар (Приложение 3).

Как видно из представленных  данных, наиболее затратной оказалась стратегия лечения с применением амфотерицина В липидного комплекса (430 500 руб), а наименее – стратегия лечения амфотерицином В (13 310 руб). Стоимость лечения каспофунгином и вориконазолом составила 172 420 и 110 060 руб, соответственно. 

Отражена эффективность  стартовой терапии при назначении одного из четырех видов лечения  ИА.

Наиболее эффективной  стартовой терапией ИА было применение вориконазола (53%), а наименее - амфотерицина В (32%) (Приложение 4). 

Отражена (ссылаясь на Приложение 1 и Приложение 2) предполагаемая стоимость полного курса лечения ИА при выборе каждой из четырех стратегий (при назначении лекарственных средств - вориконазола, каспофунгина, амфотерицина В, амфотерицина В липидного комплекса) из расчета на одного пациента. Наиболее затратной оказалась стратегия лечения ИА с применением липидного комплекса амфотерицина В (1 621 347 руб), а наименее – стратегия лечения с применением амфотерицина В (901 245 руб) (Приложение 5).  

Как видно из представленных данных  (Приложение 6), наиболее эффективной терапией было применение вориконазола (69%).  
 

Для случаев неэффективного применения в качестве стартовой  терапии вориконазола, каспофунгина и липидного комплекса амфотерицина В модель предполагала дальнейшую замену препаратов стартовой терапии на позаконазол или комбинацию каспофунгина с вориконазолом. 

Рис. 3 Альтернативные схемы  лечения 

Из представленных данных (Приложение 7) сравнение этих двух стратегий позволяет сделать  вывод о том, что применение позаконазола более экономически целесообразно, чем применение комбинации вориконазола с каспофунгином, так как эта стратегия эффективнее и дешевле. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Выводы.

При сравнительном  анализе стартовой терапии и  полного курса лечения инвазивного  аспергиллеза различными препаратами можно сделать следующие выводы: 

1. В качестве стартового препарата клинически и экономически обусловлен рациональный выбор вориконазола в/в.
2. Альтернативными схемами стартовых препаратов (в сравнение с амфотерицином В) являются капсофунгин, липидный комплекс амфотерицина В.
3. При неэффективности применения данных схем при лечении инвазивного аспергиллеза экономически оправдано применение позаконазола, так как другая альтернативная схема (комбинация капсофунгина и вориконазола в/в) является экономически более затратной.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Приложение 

Приложение 1.

 

Приложение 2.

Приложение 3. 

 
 
 

Приложение 4. 

 
 
 
 
 
 
 

Приложение 5. 

Приложение 6.

 

Приложение 7.