Анальгетки

 

4.4. Агонисты рецепторов моноаминов.

 

4.4.1. Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты.

Норадренергические и  специфические серотонинергические  антидепрессанты (НаССА) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α₂-адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, препараты этой группы одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС. К таким побочным эффектам относят, в частности, понижение либидо, аноргазмию, фригидность у женщин и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту, рвоту, понижение аппетита и анорексию.

Известными представителями  группы НаССА являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон, миртазонал).

 

4.4.2. Специфические серотонинергические антидепрессанты.

Специфические серотонинергические  антидепрессанты (ССА) — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными эффектами и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

 

 

Рис.5. Химическая структура тразодона.

 

К препаратам этой группы относятся тразодон (тритико) и его  более новое производное нефазодон (серзон).

Антидепрессивная активность этих препаратов оценивается как  умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное  нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли REM-сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА.

Специфической особенностью тразодона является также способность улучшать эректильную функцию у мужчин, вплоть до вызывания приапизма (болезненных спонтанных эрекций), не связанная с антидепрессивной активностью и реализующаяся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.

К сожалению, у нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная (1 %) гепатотоксичность (токсичность для печени), в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США.

После этого фирма-производитель  нефазодона объявила об отзыве препарата  из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не токсичность для печени, был бы весьма неплохим расширением арсенала антидепрессантов — он, в отличие от тразодона, не вызывает непроизвольных болезненных эрекций, обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления и в то же время обладает сильной антидепрессивной активностью.

 

5. Показания к применению антидепрессантов.

 

Антидепрессанты — это группа препаратов, применяемая для лечения депрессии. Однако антидепрессанты в клинической практике применяют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез (применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА). Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

 

6. Особенности действия антидепрессантов.

 

Антидепрессанты являются «серьёзными» препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного  препарата и дозы, и поэтому  их самостоятельный приём без  назначения врача не рекомендуется.

Антидепрессанты практически  не способны улучшить настроение у  здорового человека, поэтому их рекреационное  использование маловероятно или  практически невозможно. Исключением  являются ИМАО, а также коаксил, который  часто применяли в рекреационных целях, что привело к внесению его в списки предметно-количественного учёта.

Антидепрессанты не действуют  сразу — обычно должно пройти от двух до четырёх недель до того, как они начнут работать. Тем не менее, часто присутствует и немедленный эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.

 

6.1. Побочные эффекты различных групп антидепрессантов.

 

Поскольку различные  антидепрессанты имеют различную  химическую структуру, а также механизм действия, то побочные эффекты у препаратов различных групп различны. Среди общих побочных эффектов при применении показанных доз, а также при передозировках можно выделить бессонницу, возбуждение, манию, могут развиваться галлюцинации. Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики и другие препараты.

Назначение антидепрессантов противопоказано при некоторых  сопутствующих заболеваниях, среди  которых большое значение имеют  эпилепсия и тиреотоксикоз. Также  необходимо иметь в виду взаимодействие антидепрессантов с другими препаратами. Антидепрессанты нельзя сочетать с симпатомиметиками и тиреоидином, при таком взаимодействии возможно развитие тахикардии и ее нежелательных следствий.

Исследования показали, что многие антидепрессанты, в частности  флуоксетин, могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков. Чаще всего это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида. Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина (прозака), публикации в СМИ и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly по этому поводу.

Приём антидепрессантов (не только СИОЗС, но и СИОЗСиН) может  индуцировать гипоманию, манию, психозы как у пациентов с биполярным аффективным расстройством, так и у пациентов без него.

При резком прекращении  терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантом некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены, чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель. Синдром отмены СИОЗС проявляется головокружением, бессонницей, нервозностью, тошнотой, ажитацией, вялостью, головной болью, рвотой, поносом, нестабильной походкой, тремором, парестезиями, тревогой и другой симптоматикой. Чаще всего этот синдром возникает при отмене пароксетина или венлафаксина.

При сочетанном приёме антидепрессантов различных групп, в особенности  при комбинации ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина, возможна потенциально смертельная побочная реакция (серотониновый синдром); в редких случаях она встречается и при монотерапии СИОЗС. Чаще всего эта реакция обратима при отмене антидепрессанта, однако требует индивидуального ухода и симптоматической терапии; при злокачественном варианте серотонинового синдрома (который может возникать как следствие политерапии ИМАО и СИОЗС) велик риск летального исхода. В целях профилактики серотонинового синдрома при переходе с СИОЗС на ИМАО либо с флуоксетина на ИМАО или СИОЗС необходимо выдержать определённый перерыв в терапии (между приёмом СИОЗС и ИМАО — две недели).

 

 

Таблица. Рецепторный профиль и оказываемое действие на рецепторы, возможно связанное с клинически значимыми и влияющими на комплайенс побочными эффектами.

Рецепторы и нейро-трансмиттеры, на которое оказывается воздействие	Разновидность воздействия	Типичные побочные эфекты
М1(блокада холинергических мускариновых рецепторов)	Антимускариновое/антихолинэр-гическое	· Сухость во рту · Нарушения аккомодации · Запоры · Нарушения мочеиспускания · Обострение закрытоугольной глаукомы · Когнитивные нарушения · Делирий · Сердечные аритмии
Н1(блокада гистаминовых-1 рецепторов)	антигистаминное	· Седация · Сонливость · Дневная усталость · Повышенный аппетит · Прибавка веса · Метаболический синдром
α1/2(антагонизм к альфа-1, альфа-2  рецепторам)	антиадренергическое	· Гипотония
Nα(антагонизм к норадреналин - рецепторам)	Подавление обратного  захвата норадреналина	· Тремор · Тахикардия · Беспокойство · Нарушения сна · Гипертония
5-HT(антагонизм к серотонин-рецепторам)	Подавление обратного  захвата серотонина	· Тошнота · Подавление аппетита · Потеря веса · Головная боль · Беспокойство · Нарушения сна · Сексуальная дисфункция · Серотониновый синдром · SIADH(синдром нарушения нормальной секреции антидиуретического гормона) · Повышение риска кровотечения

 

6.2. Привыкание к антидепрессантам.

 

Аддикция или зависимость  от некоторых препаратов, особенно алкоголя и опиатов, представляет большую проблему для здравоохранения. DSM-IV определяет «химическую зависимость» как сочетание толерантности, синдрома отмены и компульсивного поведения, связанного с приемом препарата, сопровождающегося обычно желанием получить позитивный эффект от данного препарата. Зависимость, в том понимании смысла этого слова, которое принято на сегодняшний день, не возникает при использовании большинства классов антидепрессантов.

Однако убежденность, что антидепрессанты вызывают зависимость, тем не менее, широко распространена в обществе. Этому способствуют анекдотические сообщения, в которых авторы сообщали об имевшихся у них тяжелых симптомах отмены и трудностях при прекращении приема антидепрессантов.

В буквальном и переносном смысле все лекарства в некоторой  степени вызывают зависимость. Люди оказываются на «крючке» не столько самого лекарства, сколько идеи лекарства как универсального решения в случаях психических расстройств. Тонкое взаимодействие между реальным действием лекарства и зависимостью и подпитывает процесс увлечения лекарствами, как если бы это был заговор добра.

На основании этого  привыкание приравнивается к побочным эффектам препаратов и даже к лекарственной терапии вообще. Можно предположить, что предметом споров может служить обоснованность использования термина «привыкание» или «пристрастие».

Однако было бы странно, если бы психотропные препараты не вызывали некоторые симптомы отмены при прекращении их приема. Они принимаются относительно длительный период времени, и при их применении, имеет место значительная адаптация рецепторов. При отмене препарата эти изменения будут отражаться в нарушении баланса в работе нейротрансмиттеров и субъективно ощущаемых нежелательных явлениях. В проспективном обзоре 97 пациентов, прекративших прием СИОЗС, в среднем развитие симптомов наступало в течение 2 дней. Заметные эффекты часто возникали при приеме больших доз и при длительном лечении. В период менее пяти недель симптомы отмены очень редки и не должны быть ожидаемы. Синдром отмены, если он наступает, особенно выражен у новорожденных, чьи матери лечились серотонинергическими препаратами вплоть до родоразрешения.

Закономерно то, что существует определенное число случаев, когда  течение отклоняется от нормального, что может способствовать быстрой отмене препарата. При этом наиболее выражены симптомы отмены у препаратов с относительно коротким периодом полувыведения, таких как пароксетин и венлафаксин. У СИОЗС и венлафаксина наблюдаются следующие симптомы: нарушение равновесия (слабость или даже головокружение), сенсорные нарушения (например, головная боль), гастроинтестинальные нарушения (например, тошнота), общие соматические нарушения (например, вялость), нарушения сна и аффективные. Конечно, информация о возможности развития этих эффектов должна входить в перечень информации, которую получает пациент. Эти эффекты могут прекратиться при возобновлении приема отмененного препарата или их можно избежать при замене отмененного препарата флуоксетином, так как он имеет более длительный период полувыведения.