Анальгетки

Содержание

стр.

    1. Схема действия антидепрессантов       3

    2. История антидепрессантов        4

          2.1. Алкалоиды          4

          2.2. Ипрониазид и имипрамин       4

          2.3. Новые поколения         5

          2.4. Отечественные антидепрессанты      6

    3. Классификация антидепрессантов       7

    4. Классы антидепрессантов        8

          4.1. Ингибиторы моноаминоксидазы      8

                4.1.1. Неизбирательные ингибиторы     8

                4.1.2. Избирательные ингибиторы      8

          4.2. Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов           9

                4.2.1. Трициклические антидепрессанты     9

                      4.2.1.1 Третичные амины       10

                      4.2.1.2 Вторичные амины       10

                      4.2.1.3 Атипичные трициклики      10

                4.2.2. Гетероциклические антидепрессанты    11

          4.3. Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата  11

                4.3.1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина  11

                4.3.2. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

                4.3.3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина           12

                4.3.4. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина           13

          4.4. Агонисты рецепторов моноаминов      13

                4.4.1. Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты          13

                4.4.2. Специфические серотонинергические антидепрессанты 13

    5. Показания к применению антидепрессантов     15

    6. Особенности действия антидепрессантов     15

          6.1. Побочные эффекты различных групп антидепрессантов  15

6.2. Привыкание  к антидепрессантам      18

    Список используемой литературы       20

 

Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, нормализующие патологически сниженное настроение. По воздействию на психическую активность различают антидепрессанты с седативным, стимулирующим и сбалансированным действием (в зависимости от дозы могут активировать или затормаживать). У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

Многие антидепрессанты  не вызывают улучшения настроения у  человека, не страдающего депрессией.

 

1. Схема действия антидепрессантов.

 

Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями, одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

 

 

Рис.1. Пространственная модель человеческой моноаминоксидазы А.

 

Необходимо отметить наличие так называемого «антидепрессивного порога», который индивидуален для  каждого больного. Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует  и проявляются лишь неспецифические эффекты, в частности побочные эффекты, седативные и стимулирующие свойства. Современные данные указывают на то, что для проявления антидепрессивного действия у препаратов, снижающих обратный захват моноамина, нужно снизить захват в 5—10 раз. Для проявления антидепрессивного эффекта препаратов, снижающих активность МАО, нужно снизить её примерно в 2 раза.

Однако современные  исследования показывают, что существуют и другие механизмы действия антидепрессантов. Например, предполагают, что антидепрессанты  снижают стрессовую гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Некоторые из них могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата. Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у них антиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона— антагониста опиоидных рецепторов. Современные исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р в центральной нервной системе. Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов.

 

2. История антидепрессантов.

Длительное время в  качестве основного лечения, а затем  для вспомогательной терапии  использовался экстракт зверобоя.

Выделение антидепрессивных средств (антидепрессантов) в самостоятельную  фармакологическую группу произошло в 1950-х годах с открытием синтетических препаратов ипрониазида и имипрамина, обладающих тимоаналептическим действием. До этого времени в качестве антидепрессантов использовались различные природные опиаты и синтетические амфетамины, которые исчезли из употребления в связи с большим количеством побочных эффектов, а также алкалоиды, выделяемые из растений раувольфия, и зверобой, которые в настоящее время отнесены к другим фармакотерапевтическим группам.

 

2.1.Алкалоиды.

Растения, содержащие алкалоиды, с древнейших времён использовались человеком в лечебных целях. В 1950-е годы психофармакологи приступили к активному изучению индольного алкалоида резерпина, выделенного из растения раувольфия, проявившего нейролептическую активность. Некоторое время резерпин применяли для лечения психических заболеваний, однако в последующем внимание психофармакологов было обращено на другое производное индола — β-карболин. За период 1952—1962 гг. карболинам в мировой литературе было посвящено более 300 публикаций.

В 1921 году У. Г. Перкин с сотрудниками при попытке синтеза производных β-карболина из индол-2-карбоновой кислоты неожиданно получил первое производное пиразиноиндола, однако сведений о биологической активности указанного вещества в то время получено не было. В 1960-х годах это соединение послужило основой для синтеза во ВНИХФИ оригинального отечественного антидепрессанта пиразидол.

В качестве вспомогательной  терапии при лечении депрессий  также использовались препараты  экстракта зверобоя. Алкалоиды зверобоя и сегодня используются для терапии депрессивных состояний. По некоторым данным, эти препараты достаточно эффективны в терапии депрессий легкой и средней степени.

 

2.2. Ипрониазид и имипрамин.

В 1951 году в Нью-Йорке (США) были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулезных препаратов — изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты только больные с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали легкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице.Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать. Заинтересовались и влиянием препаратов на настроение больных.

 В 1952 году французский  психиатр Жан Делей сообщил  о положительных результатах  лечения депрессии изониазидом.  В том же году вслед за  Делеем американский врач Макс  Лурье решил попробовать использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. М. Лурье и Г. Зальцер впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным.

Несмотря на то, что изониазид — это первый синтетический антидепрессант, механизм его действия на сегодняшний день неизвестен. Предполагают, что он блокирует фермент диаминоксидазу, а также имеет слабое ингибирующее влияние на моноаминоксидазу А.

 

 

Рис.2. Структурная формула изониазида —

первого синтезированного антидепрессанта

 

За несколько лет  до открытия американцев, в 1948 году, в лабораториях швейцарской фирмы «Geigy» был синтезирован родоначальник группы трициклических антидепрессантов — имипрамин. В 1950 году начались его клинических исследования, однако вплоть до 1954 года препарат лежал без движения, пока впечатляющие результаты, полученные при применении близкого по химическому строению трициклического соединения — антипсихотика хлорпромазина, не привлекли к нему внимания. С 1954 по 1957 г. имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии. Позднее имипрамин вошёл в широкое применение, были синтезированы его дженерики.

Первые синтетические  антидепрессанты были внедрены в медицинскую практику в середине 1950-х годов и отпускались только по рецепту врача. Тогда считалось, что депрессией страдают только 50—100 человек из миллиона человек населения, поэтому фармацевтические фирмы не проявили выраженного интереса к антидепрессантам. Продажи этих препаратов в 1960-х годах были несравнимы по объему с продажами антипсихотических и бензодиазепиновых препаратов.

 

2.3. Новые поколения антидепрессантов.

В 1960-х годах появились  селективные ингибиторы моноаминоксидазы, а также селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. В дальнейшем основным направлением в создании новых антидепрессантов являлось уменьшение побочных эффектов, а также усиление основных. Это достигается путем увеличения селективности действия препаратов на «нужные» рецепторы. В 1990-х годах были синтезированы препараты селективного действия, которые имели меньше побочных эффектов и более сильный антидепрессивный эффект.

 

2.4. Отечественные антидепрессанты.

Советская фармацевтика старалась не отставать от достижений зарубежных психофармакологов. После открытия ипрониазида и имипрамина в конце 1950-х годов во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ВНИХФИ) начались работы по воспроизведению данных препаратов. Ипрониазид был воспроизведён в СССР под торговым названием «Ипразид» (в форме таблеток), а имипрамин под торговым названием «Имизин» (в формах раствора для инъекций и таблеток). Промышленный выпуск имизина был начат в 1964 году.

Незадолго до этого, в 1963 году, Фармакологический  комитет СССР рекомендовал к применению в медицинской практике в качестве антидепрессанта препарат «Гемофирин», представляющий собой 0,2 % раствор гематопорфирина, получаемый из эритроцитов крови человека. Являясь биологическим катализатором, гемофирин оказался эффективным при астенических, астено-ипохондрических и астено-депрессивных состояниях различного генеза. Вместе с тем сравнительно небольшой срок годности готового препарата (1 год), а также достаточно быстрое появление синтетических антидепрессантов не позволили ему сыграть заметную роль в лечении депрессий. В 1980-х годах применение гемофирина прекратилось в связи с выявлением случаев заражения препаратов крови вирусом иммунодефицита человека.

 

 

Рис.3.Структурная формула Индопана

 

Проводимые во ВНИХФИ систематические  исследования психотропных веществ  и работы по синтезу алкалоидов позволили  советским учёным создать оригинальное лекарственное средство индопан, возбуждающее центральную нервную систему  и применяемое при лечении депрессивных состояний, которое по своему классу относится к неизбирательным ингибиторам МАО. Индопан был разрешён к применению в медицинской практике и промышленному производству в СССР в 1964 году. Из-за серьёзных побочных психоделических и галлюциногенных эффектов индопан не получил широкого применения и в настоящее время не производится. С 1970 года в качестве антидепрессанта в отечественной практике использовался нейролептик карбидин.

Первым оригинальным отечественным  антидепрессантом трициклической структуры является азафен, которому впоследствии ВОЗ присвоила международное непатентованное название пипофезин. Азафен разработан во ВНИХФИ в лаборатории синтеза противотуберкулёзных соединений под руководством М. Н. Щукиной и изучен в лаборатории фармакологии под руководством М. Д. Машковского. Разрешён к медицинскому применению в СССР с 1970 года. Препарат нашёл широкое применение при лечении различных депрессий и невротических расстройств, особенно эффективен при депрессиях лёгкой и средней тяжести. Азафен обычно хорошо переносится, что позволило применять его в амбулаторной практике, а также в качестве «долечивающего» средства после лечения другими антидепрессантами. Редко — преимущественно в начале терапии или при высоких дозах — присутствуют такие (чаще всего слабо выраженные) побочные эффекты, как слабость, усталость, сонливость, нарушение концентрации внимания, тахикардия, головная боль, сухость во рту, тремор, головокружение, снижение полового влечения. Обладает седативным действием; характерные для других трицикликов холинолитические и кардиотоксические побочные эффекты отсутствуют. В 1996 году производство препарата в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления. С 2005 года производство азафена в России возобновлено.

К несомненным достижениям  отечественных психофармакологов  следует отнести разработанный  во ВНИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой препарат пиразидол, впоследствии получивший международное непатентованное название пирлиндол. Пиразидол разрешён к медицинскому применению в СССР с 1975 года. Пиразидол является тетрациклическим соединением, производным индола, избирательно ингибирующим МАО-А.Особенность действия пиразидола — сочетание тимолептического эффекта с регулирующим влиянием на ЦНС (активирующее действие у больных с апатическими депрессиями и седативное действие у больных с ажитированным состоянием). Кроме того, пиразидол оказывает ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции. Побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия, потливость, головокружение и т. п.), как правило, выражены слабо. Пиразидол выпускается в России и по сей день.