Диссипативные структуры в математических моделях динамики свертывания крови

Фермент, вызывающий превращение фибриногена в фибрин не существует в крови в активной форме. В крови циркулирует его предшественник – протромбин. Активация протромбина происходит в результате химического отщепления небольшого фрагмента.

                                         а)                                                                                            б)

Рис.2 . Образование полимера фибрина. а) Отщепление фибриногена фибринопептидов А и В под действием тромбина; б) последующая полимеризация фибрин-мономеров в длинные разветвленные цепочки.

«Внешний» и «внутренний» пути свертывания крови.

Свертывание крови может осуществляться с помощью двух механизмов, тесно связанных между собой,– так называемых внешнего и внутреннего путей свертывания (Рис.3).

Инициация образования сгустка в ответ на повреждение ткани осуществляется по «внешнему» пути свертывания, а формирования красного тромба в области замедленного кровотока или на аномальной сосудистой стенке при отсутствии повреждения ткани – по «внутреннему» пути свертывания. На этапе активации фактора X происходит как бы объединение обоих путей и образуется конечный путь свертывания крови.

На каждом из путей последовательно образующиеся ферменты активируют соответствующие зимогены, что приводит к превращению растворимого белка плазмы фибриногена в нерастворимый белок фибрин, который и образует сгусток. Это превращение катализируется протеолитическим ферментом тромбином. В нормальных условиях тромбина в крови нет, он образуется из своего активного зимогена – белка плазмы протромбина. Этот процесс осуществляется протеолитическим ферментом, названным фактором Ха, который также в обычных условиях отсутствует в крови; он образуется при кровопотере из своего зимогена (фактора X). Фактор Ха превращает протромбин в тромбин только в присутствии ионов Са2+ и других факторов свертывания.

Таким образом, свертывание крови включает эффективно регулируемую серию превращений неактивных зимогенов в активные ферменты, что в итоге приводит к образованию тромбина и превращению фибриногена в фибрин. Заметим, что «внутренний» путь свертывания крови – медленный процесс, поскольку в нем участвует большое число факторов свертывания (таблица 3).

Таблица 3.  Участие факторов коагуляции во «внутреннем» и «внешнем»  путях свертывания крови.

Принято считать, что фактор III, переходящий в плазму крови при повреждении тканей, а также, по-видимому, фактор 3 тромбоцитов создают предпосылки для образования минимального (затравочного) количества тромбина (из протромбина). Этого минимального количества тромбина недостаточно для быстрого превращения фибриногена в фибрин и, следовательно, для свертывания крови. В то же время следы образовавшегося тромбина катализируют превращение проакцелерина и проконвертина в ак-целерин (фактор Va) и соответственно в конвертин (фактор VIIa).

В результате сложного взаимодействия перечисленных факторов, а также ионов Са2+ происходит образование активного фактора X (фактор Ха).

Затем под влиянием комплекса факторов: Ха, Va, 3 и ионов Са2+ (фактор VI) – происходит образование тромбина из протромбина.

Далее под влиянием фермента тромбина от фибриногена отщепляются 2 пептида А и 2 пептида В (мол. масса пептида А – 2000, а пептида В – 2400). Установлено, что тромбин разрывает пептидную связь аргинин–лизин.

После отщепления пептидов, получивших название «фибрин-пептиды», фибриноген превращается в хорошо растворимый в плазме крови фибрин-мономер, который затем быстро полимеризуется в нерастворимый фибрин-полимер. Превращение фибрин-мономера в фибрин-полимер протекает с участием фибринстабилизирующего фактора – фактора XIII в присутствии ионов Са2+.

Известно, что вслед за образованием нитей фибрина происходит их сокращение. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют, что ретракция кровяного сгустка является процессом, требующим энергии АТФ. Необходим также фактор 8 тромбоцитов (тромбостенин). Последний по своим свойствам напоминает актомиозин мышц и обладает АТФазной активностью. Таковы основные стадии свертывания крови.

Рис. 3. Биохимическая схема реакций свертывания.

Гомогенная кинетика свертывания крови.

Обычно свертывание крови изучается в следующей постановке эксперимента: в пробирку наливается кровь, что-то туда добавляется (скажем, тот же активатор свертывания, что находится под эндотелием сосудов), все перемешивается и в течении некоторого времени идет процесс. В результате содержимое пробирки превращается в сгусток, в гель (рис. 4а). Процесс идет гомогенно во всем объеме. Когда же мы имеем дело с поврежденным сосудом, мы наблюдаем совсем другую картину (Рис.4б). при повреждении эндотелия сосуда кровь вступает в контакт с тканями, которые находятся под эндотелием, активируется, и в зоне повреждения начинает расти сгусток. Сгусток достигает какого-то размера, и его рост прекращается. При этом собой сгусток закрывает собой место повреждения, и кровь перестает вытекать из сосуда. Если сосуд был достаточно большой, то он продолжает нормально работать, а в зоне повреждения начинаются процессы репарации. Таким образом, в естественных условиях процесс свертывания происходит как рост некоторой пространственной структуры и задача всегда негомогенна. Мы начнем рассмотрение с гомогенного случая.

                              а)                                                                                    б)

Рис.4 . Образование тромба в пробирке (а), в сосуде (б). В пробирке образование тромба идет во всем объеме одновременно (потемнее соответствует затвердению тромба). В кровеносном сосуде затвердевает только часть крови в области повреждения стенки.

Схема изображенная на рисунке 3, для своего полного описания требует около 40 дифференциальных уравнений. Существует ряд математических моделей системы, отличающихся степенью детальности описания процесса. При достаточно разумных упрощениях мы можем перейти к системе из восьми уравнений, которая будет количественно описывать эксперименты [45,46]. В то же время качественно все основные кинетические свойства этой системы в гомогенном случае могут быть описаны системой всего двух дифференциальных уравнений. Система, на прмере которой мы рассматриваем характерные особенности процесса свертывания крови, являются редукцией ранее описанной модели свертывания [45]. В редуцированной модели две переменные – тромбин (u) и активный протеин C(v):

  (1)

Где u0 – концентрация протромбина, предшественника тромбина; А – постоянный вток фактора Ха, иллюстрирующий в модели уровень активации системы по внешнему пути (см. рис.3); Ki – комбинация элементарных констант, представленных на рисунке 3.

Здесь выражение в первых скобках в уравнении для тромбина описывает петлю положительной обратной связи через фактор V, выражение во вторых скобках – петлю положительной обратной связи через кофактор VII. В выражение в квадратных скобках вошли также реакции, связанные с петлей положительной обратной связи через активацию тромбином фактора XI. Выражение в третьих скобках описывает ограничение концентрации тромбина концентрацией его предшественника в плазме. Протеин С активируется под действием тромбина и инактивируется пропорционально собственной концентрации.  Одно из главных свойств, которым обладает свертывание крови и которое хорошо демонстрирует полученная система уравнений, - пороговый характер ответа системы на активацию. На рисунке 5а показана характерная кинетика факторов свертывания в ответ на активирующие сигналы разной амплитуды. После достижения некоторого уровня активирующего сигнала кинетика резко меняется, и концентрация активного фактор начинает экспоненциально нарастать. При допороговых активирующих сигналах ответ системы примерно пропорционален уровню активации. Это очень низкие концентрации тромбина. Они не приводят к заметному образованию фибрина, и кровь остается «жидкой». Количество тромбина, необходимого для образования твердого сгустка, в реальном процессе свертывания намного меньше максимума, достигаемого в модели. Поэтому все определяется начальной фазой роста тромбина.

Сравнение модели с экспериментами в пробирке показывает, что простейшая модель качественно хорошо описывает большинство наблюдаемых эффектов. Величина активирующего сигнала в основном влияет на время свертывания: чем меньше активация превышает пороговую, тем дольше приходиться ждать, когда кровь свернется.

Заключение.

Теоретическое и экспериментальное исследование пространственной динамики свертывания крови привело к выводу, что кровь можно отнести к классу активных сред. Но это не обычная активная среда. В этой среде возбуждение распространяется на конечное расстояние, сохраняя при этом много черт традиционных автоволн.

При повреждении кровеносного сосуда кровотечение может продолжаться различное время. Если сосуд небольшой, то кровотечение быстро прекращается, происходит гемостаз. Выделяют 4 фазы гемостаза.

Первая фаза – сокращение поврежденного сосуда.

Вторая фаза – образование в месте повреждения рыхлой тромбоци-тарной пробки, или белого тромба. Имеющийся в участке повреждения сосуда коллаген служит связующим центром для тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов освобождаются вазоактивные амины, например серото-нин и адреналин, а также метаболиты простагландинов, например тром-боксан, которые стимулируют сужение сосудов.

Третья фаза – формирование красного тромба (кровяной сгусток).

Четвертая фаза – частичное или полное растворение сгустка.

Различают три типа тромбов, или сгустков. Белый тромб образуется из тромбоцитов и фибрина; в нем относительно мало эритроцитов. Формируется он в местах повреждения сосуда в условиях высокой скорости кровотока (в артериях). Второй вид тромбов – диссеминированные отложения фибрина в очень мелких сосудах (в капиллярах). Третий вид тромбов – красный тромб. Он состоит из эритроцитов и фибрина. Морфология красного тромба сходна с морфологией сгустков, образующихся в пробирке. Красные тромбы формируются in vivo в областях замедленного кровотока при отсутствии патологических изменений в стенке сосуда или на измененной стенке сосуда вслед за инициирующей тромбоцитарной пробкой.

Литература.

1.       А.И. Лобанов, И.А. Куриленко, А.В. Украинец. Автоволновые решения и диссипативные структуры в двух математических моделях динамики свертывания крови. ТРУДЫ МФТИ. 2009. Том 1. №4. С. 34-52.

2.       Ф.И. Атауллахова, В.И. Зарницына, А.Ю. Кондратович. Особый класс автоволн определяет пространственную динамику свертывания крови.// Успехи физических наук. 2002. Т. 172. №6. С. 671-690.

2