Диссипативные структуры в математических моделях динамики свертывания крови

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

«Самарский Государственный Университет»

Механико-математический факультет

Кафедра  безопасности информационных систем

Реферат по спецкурсу «Синергетика»

(специальность «Прикладная математика и информатика», курс – 4, семестр – 7)

Тема.

«Диссипативные структуры в математических моделях динамики свертывания крови»

Студент

Барабаш В.О.

группа 12402.10

Преподаватель:

д.ф.-м.н. Астафьев В.И.

Самара, 2012

Содержание.

1.      Введение____________________________________________________3

2.      Математическая модель свертывания крови______________________4

3.      Результаты численных решений в одномерном случае______________7

4.      Молекулярные основы свертывания крови_______________________9

5.      «Внешний» и «внутренний» пути свертывания крови_______________10

6.      Гомогенная кинетика свертывания крови_________________________12

7.      Заключение _______________________________________________14

8.      Литература ________________________________________________15

Введение

Начиная с середины 90-х годов прошлого века большое количество теоретических и экспериментальных работ посвящено изучению одной из важнейших защитных систем организма – системы свертывания крови. Математическое моделирование  процесса свертывания помогает осмыслить накопленный экспериментальный материал и выбрать правдоподобные гипотезы устройства этой сложной системы.

Среды, в которых источники  энергии существуют в каждой точке пространства, демонстрируют разнообразие типов динамического поведения и самоорганизации. Изучение явлений в таких  средах, часто называются активными, важных для многих областей естествознания. Общей теории активных сред пока не существует, и каждый достаточно глубоко исследованный пример активной среды дает примеры новых типов динамики и самоорганизации.

При изучении процесса свертывания кровь может рассматриваться как активная (возбудимая) среда. При этом роль начального возбуждения играет повреждение стенки кровеносного сосуда, а аналогом автоволн, обычных для активных сред, является «волна свертывания», распространяющаяся в глубь сосуда. В процессе свертывания участвуют несколько десятков взаимосвязанных биохимических реакций. Задачей этих реакций является быстрое создание в небольшой области, примыкающей поврежденной стенке сосуда, полимерного твердого сгустка в потоке. Это крайне сложная задача с точки зрения нелинейной динамики и самоорганизации. Уникальная особенность крови как активной среды заключается в том, что самоподдерживающаяся волна фермента – тромбина, которая вызывает образование тромба, распространяется только на конечное расстояние. Это принципиально важно для свертывания, поскольку сгусток должен оставаться локализованным в месте повреждения сосуда.

Для исследования динамических свойств плазмы крови активной среды были построены математические модели разного уровня детальности, основанные на современных молекулярных представлениях о природе свертывания крови. Было показано, что самая простая из этих моделей, содержащая всего три дифференциальных уравнения, хорошо описывает многие динамические свойства реального процесса свертывания крови.

Математическая модель свертывания крови.

В качестве базовой модели рассматривается система уравнений, описывающая динамику свертывания крови [10]. Уравнения системы описывают изменение концентрации двух метаболитов – активатора процесса свертывания (тромбина) и ингибитора

(предположительно, протеина С). Математическая модель имеет следующий вид:

где , – концентрации активатора и ингибитора свертывания, соответственно; , , ,

1, 2, 0, 0 – положительные параметры. Характерные значения размерных постоянных, входящих в систему (1)–(2), приведены в табл. 1. D1, D2 – коэффициенты диффузии активатора и ингибитора, соответственно.

Таблица 1. Характерные значения параметров модели

Оператор Лапласа в одномерном случае:

ν = 0 соответствует плоскому случаю, ν = 1 – цилиндрически-симметричному. Поскольку оба реагента являются макромолекулами, их коэффициенты диффузии полагали приближенно равными, то есть D1 D2 = 6104 мм2/мин.

К системе (1)–(2) было также добавлено уравнение, описывающее динамику образования полимера фибрина.

здесь скорость его образования принята за единицу. Последнее уравнение отражает тот

факт, что активатор свертывания служит катализатором для реакции полимеризации, а

концентрация полимера является для нас индикативной величиной.

В интересующем нас диапазоне параметров выполняется условие,

0 < 1 < C, при котором у точечной системы (или системы с полным перемешиванием) существует не более трех стационарных состояний. Единственным устойчивым из них является тривиальное. Два других стационарных состояния представляют собой

седло и неустойчивый фокус. Точечная система обладает пороговыми свойствами: если

возмущение по активатору тривиального состояния превышает пороговое значение, то

концентрация активатора будет нарастать со временем. Приближенно величину порога

можно оценить как

Аналогичными свойствами обладает и пространственно распределенная система. Запороговое возмущение активатора сопровождается увеличением концентрации последнего на три–четыре порядка, что инициирует второй процесс – наработки ингибитора. Из-

за различия соответствующих констант скоростей реакций на несколько порядков

(см. табл. 1) увеличение концентрации ингибитора при (t) < 0 происходит медленно.

В случае >> 0 и = 0 формула (1) представляет собой уравнение теплопроводности с линейным источником. При малой концентрации ингибитора скорость распространения активатора можно оценить как

Превышение концентрацией ингибитора (t) величины 0 сопровождается его

ростом с обострением1. Действительно, при C >> >> 0 скорость его производства

может быть приближенно оценена как

тогда для справедлива оценка

где t* 0/* – время обострения ингибитора (здесь мы пренебрегли диффузией как

медленным процессом). После того, как концентрация ингибитора достигнет своего

максимального значения, начинаются процессы постепенной релаксации. Сначала понижается концентрация активатора, а затем ингибитора.

Легко убедиться, что уравнение (2) по отношению к переменной при фиксированном значении эквивалентно известному уравнению Зельдовича–Франк-Каменецкого . Следовательно, уравнение (2) пригодно для описания распространения автоволны ингибитора в области, где концентрация активатора – (x, t) достаточно

велика.

В результате предварительных исследований процессов структурообразования в

одномерном плоском случае было обнаружено, что механизм формирования структур в

предложенной модели имеет ряд принципиальных отличий от ранее известных механизмов структурообразования в активных средах. Было обнаружено, что формирование стационарных структур обеспечивается за счет взаимодействия двух автоволн –волны активации и волны ингибирования.

В пространственном случае так же, как и в «точечном», существует единственное стационарное состояние, которое изотропно и совпадает со стационарным состоянием «точечной» системы.

В системе есть порог – величина возмущения, при превышении которого система качественно меняет свой ответ. В допороговой области возмущение ведет себя традиционно: отклонение пропорционально возмущению и быстро диссипирует после снятия возмущения. При превышении порога поведения резко меняется: рождается «автоволна». Она отличается от волн в более привычных для классической физики пассивных или консервативных средах тем, что распространяется без затухания до границ среды, практически не зависит от начальных условий и ведет себя не обычно. Столкновение двух таких волн приводит к аннигиляции: обе волны гибнут. Для автоволн никогда не наблюдается интерференция – аддитивные взаимодействия. Иногда автоволны при столкновении не аннигилируют, а отражаются друг от друга или ведут себя еще более сложно. В двух- и трехмерных пространствах автоволны, закручиваясь в спираль, способны создавать устойчивые «вечные» источники автоволн.

Решение в виде бегущего импульса, или автоволны, существует и в случае, если ингибитор диффундирует, но коэффициент его диффузии не больше коэффициента диффузии активатора. Это условие не строгое, однако по сути автоволновое решение всегда требует, чтобы ингибитор всегда распространялся медленнее, чем активатор.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЧИСЛЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОДНОМЕРНОМ СЛУЧАЕ.

В численных экспериментах исследовалась эволюция локализованного возмущения стационарного состояния системы 0, 0. В одномерных расчетах начальное возмущение представляло собой ступеньку по активатору вида

где L – характерный размер рассматриваемой области пространства, l – полуширина

начального возмущения, i – амплитуда начального возмущения (см. табл. 2). На границах области (x = L) ставились условия отсутствия потоков веществ через границы

области.

Таблица 2. Характерные значения параметров пространственно-распределенной модели

Для решения системы (1)–(3) использовался вариант метода расщепления по физическим процессам.

Малые по амплитуде или/и ширине возмущения стремятся к нулевому стационарному состоянию и не способны инициировать автокаталитические процессы. Существование порога по амплитуде возмущения следует из (4). Наличие порога по пространственному размеру начального возмущения объясняется влиянием диффузионных

потоков на начальном этапе эволюции. Они уменьшают амплитуду активатора до значения ниже порогового, стремясь сгладить неоднородности его распределения. По-

дробнее проблема роли параметров начального возмущения на эволюцию системы рассматривается ниже.

В случае достаточно большого начального возмущения в системе наряду с диффузией происходит автокаталитическое образование активатора. Наличие диффузии и

автокаталитического роста приводит к распространению автоволнового фронта актива-

тора. Его рост останавливает ингибитор, образование которого происходит с некоторой

задержкой по времени (лагом). Это обусловлено различием констант скоростей реакций и на три порядка. Как следует из (2), в области, где концентрация активатора

велика, возможно распространение автоволны ингибитора.

В результате взаимодействия реагентов первоначально локализованная концентрационная структура активатора распадается на две страты, симметричные относи-

тельно центра деления (точки x = 0, см. рис. 1а). Концентрация реагентов постепенно

уменьшается, а резкие фронты сглаживаются за счет диффузии. Дальнейшая эволюция

страт зависит от параметров модели. Имеется два различных пути эволюции системы.

В первом амплитуда страт становится подпороговой и система приходит в стационарное состояние (0, 0). Вследствие этого режима формируется локализованная полимерная (фибриновая) структура из одного структурного элемента (полосы

или кольца, в зависимости от симметрии рассматриваемой задачи).

Во втором случае количество активатора в стратах достаточно для того, чтобы в

них начался самоускоряющийся процесс его производства и последующего взаимодействия с ингибитором. Каждая страта делится на две новые (см. рис. 1б). При этом они

могут уже не быть симметричными относительно центра деления из-за наличия ингиитора, наработанного на предыдущих этапах развития.

                              (а)                                                                             (б)

Жирными линиями показаны распределения ингибитора, тонкими – активатора.

Молекулярные основы свертывания крови.

Образование сгустка – образование полимеров фибрина.

Как происходит процесс образования тромба? При повреждении мелких кровеносных сосудов остановка кровотечения в норме происходит через 1 – 3 минуты. Этот первичный гемостаз

Определяется сужением сосудов и образованием на месте повреждения первичного тромба – агрегата одного из видов клеток крови, тромбоцитов. Дальнейшее создание плотного сгустка, надежно закрывающего место повреждения, обусловлено появлением белка фибрина. Полимеризация фибрина быстро приводит к образованию плотного геля, составляющего основу тромба. В нормальной, «жидкой» крови фибрина нет. Зато много его предшественника – фибриногена, из которого образуется фибрин в результате отщепления от него небольших фрагментов. Этот фрагмент показан на рис. 6а. фермент тромбин расщепляет четыре пептидные связи, отщепляя четыре небольших фрагмента: фибринопептиды А и В. Оставшиеся после такого отщепления мономеры фибрина быстро полимеризуются в длинные разветвленные цепочки (рис.2б).

Таким образом, в зоне повреждения возникает сеть фибриновых полимеров, и вся среда переходит в новое, «твердое» агрегатное состояние – гель. Клетки крови оказываются заключены в фибриновую сеть. Все вместе образуют тромб, закрывающий поврежденную часть сосуда. После образования геля довольно быстро происходят биохимические реакции, создающие сшивки между нитями полимеров фибрина. Это превращает сгусток в настоящее твердое тело.