Микробиология

       К макролидам относятся антибиотики  разного происхождения с относительно большой молекулярной массой, для  которых характерно макроциклическое лактоновое кольцо. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА(пиогенный стрептококк), пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus .В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам. Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis). Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae(возбудитель гемофильной инфекции) , а кларитромицин - против H.pylori (возбудитель язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов, дуоденитов, и, возможно, некоторые случаи лимфом желудка и рака желудка) и атипичных микобактерий (M.avium и др.). Действие кларитромицина на H.influenzae и ряд других возбудителей усиливает его активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин[1,7]. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T.gondii, Cryptosporidium spp.)[1,4].

       Актиномицин был выделен в 1940 г. (первым среди  антибиотиков, образуемых стрептомицетами). Это смесь нескольких веществ; объединяет их только феноксазоновый хромофор. Роль заместителей играют различные полипептидные  цепочки (Рисунок 7).

       Наконец, следует упомянуть еще группу полипептидных антибиотиков (грамицидин S, полимиксины, бацитрацин, ристоцетин и др.). В молекуле полимиксина В к кольцу из семи аминокислот присоединена с помощью пептидной связи боковая цепь (Рисунок 8). Полипептидные антибиотики обладают высоким сродством к плазматической мембране, поэтому они одинаково токсичны как для бактерий, так и для эукариот и не применяются в клинике. Благодаря своей способности избирательно транспортировать ионы через мембрану полипептидные антибиотики могут применяться в исследовательских целях в качестве ионофоров (органические вещества, осуществляющие перенос ионов щелочных и щелочноземельных металлов или аммония через биологические мембраны.). Валиномицин, например, облегчает транспорт ионов калия через мембрану. В состав молекулы этого антибиотика входит кольцо из 12 звеньев (среди них валин, 2-гидроксиизовалерат и лактат). Структура этого кольца такова, что ион калия как раз помещается во внутреннем пространстве молекулы. Комплекс валиномицина с К⁺   благодаря присутствию валина и валерата липофилен и легко транспортируется через липидный слой мембраны. Поэтому добавление валиномицина к клеточной суспензии ведет к потере клетками ионов калия[1,4].

       В фармацевтической промышленности для  производства антибиотиков используются сейчас не исходные штаммы микроорганизмов, а более продуктивные мутанты. Штамм  гриба, открытый Флемингом, синтезировал лишь около 3 мкг пенициллина на 1 мл среды. Современные штаммы-продуценты дают минимум в 2000 раз больше. Такое  повышение выхода антибиотиков - результат  мутаций и отбора более активных штаммов, улучшения состава питательных  сред и оптимизации условий производства. Пути биосинтеза многих антибиотиков уже выяснены, и задача состоит  сейчас в том, чтобы еще больше повысить продуктивность микроорганизмов  путем получения и более целенаправленного  отбора мутантов. 

       Рисунок 8.Полимиксин В. L-Dab-2,4-диаминомасляная кислота; L-leu-L-лейцин;D-Phe- фенилаланин  ;  L-Thr –треонин; алифатическая боковая цепь-6 метилоктановая кислота.

       Стоимость годовой продукции антибиотиков – 19 миллиардов долларов. Выпускаются  антибиотики на рынок ежегодно сотнями  тысяч тонн. Они изменили микрофлору человека. Антибиотики являются «средством преодоления стрессовых ситуаций» для микроорганизмов. Для почвенных микроорганизмов они являются не только средствами борьбы, они также являются низкомолекулярными «эффекторами» микроорганизмов; с их помощью микроорганизм меняет свой метаболизм при неблагоприятных условиях (например, спорообразование). 
 

              3.5. Микотоксины

       Микотоксинами называют вторичные метаболиты определенных видов грибов[7,8]. В широком понимании к ним можно отнести также и образуемые грибами антибиотики. В узком смысле под микотоксинами понимают только такие продукты жизнедеятельности грибов , которые токсичны для высших животных и человека. Продуцентом микотоксина является, например, возбудитель спорыньи Claviceps purpurea. Афлатоксины (производные кумарина) синтезируется отдельными штаммами Asergillus flavus, A. parasiticus, A.oryzae и некоторыми другими видами грибов. Они могут присутствовать в различных заплесневелых продуктах( в арахисе, зерне, плодах маслиничных растений, в корме животных). Афлатоксины обладают канцерогенными свойствами.

       Рисунок 8 
 

        3.6.Другие вторичные метаболиты

       Среди витаминов, образуемых микроорганизмами, заслуживают упоминания рибофлавин и витамин В₁₂. Рибофлавин выделяют главным образом аксомицеты (Ashbya gossypii и Eremothecium ashbyii); однако дрожжи (Candida) и бактерии (Clostridium) тоже синтезируют в больших количествах флавины. Способность к образованию витамина В₁₂ присуща бактериям, в метаболизме которых важную роль играют корриноиды (Propionibacterium Clostridium). Этот же витамин образуют стрептомицеты. Из мицелия зигомицетов(Blakesleea trisporaи и Choanephora circinans) получают каротиноиды, используемые как добавки к комам животных[1,7].

       Что касается алколоидов, то одни только алколоиды  спорыньи добывают из микроорганизма. Хотя в настоящее время склероции  спорыньи получают главным образом  путем искусственного заражения  ржи возбудителем спорыньи(Claviceps purpurea). Алколоиды спорыньи, производные лизергиновой кислоты (эрготамин, эрготоксин), применяются при лечении сосудистых заболеваний мигрени, а также известны как галлюциногены[1,6]. 
 
 
 
 
 
 
 
 

     Выводы

       Вторичный обмен веществ охватывает превращения, отражающие "индивидуальные" особенности микроорганизма. Если первичный метаболизм у всех микроорганизмов  протекает примерно одинаково, а его основные продукты, как правило, неядовиты для других организмов и за отдельными исключениями не находят применения в медицине, ветеринарии и фитопатологии, вторичные метаболиты, специфичные для продуцирующих их штамма, могут подавлять его развитие (вплоть до гибели) или же влиять в основном не на него, а на другие организмы, как, например, антибиотики и микотоксины.

       Биохимический арсенал вторичного метаболизма, как  будто не приносящего непосредственной пользы микроорганизмам, многими из них тем не менее используется самыми разнообразными путями. Во всех случаях прослеживается его связь  с первичным обменом веществ, хотя всю цепочку реакций, ведущих  к конечному продукту (например, антибиотику сложного строения), удается  установить лишь изредка.

       С открытием пенициллина и других антибиотиков возникла новая обширная область промышленной микробиологии. Бактерии и грибы синтезируют  множество веществ, которые по аналогии с подобного рода веществами растительного  происхождения принято называть вторичными метаболитами. Многие из этих веществ играют важную роль как лечебные средства, стимулирующие препараты, добавки к кормам и т. п. В качестве продуцентов вторичных метаболитов  микроорганизмы приобрели огромное экономическое значение. Открытие и  исследование антибиотиков, а также  получение новых полусинтетических  антибиотиков оказало неоценимые услуги медицине. Мы еще не в состоянии  предвидеть все возможности, которые  откроются перед нами в будущем  в связи с новыми исследованиями в этой области, и с новыми применениями вторичных метаболитов, синтезируемых  микроорганизмами. Получение и отбор  мутантов (с учетом регуляторных механизмов) позволят значительно расширить использование микробных синтезов.