Вспомогательные вещества, классификация, требования к вспомогательным веществам

Спирты  шерстяного воска получают омылением ланолина. Они представляют собой бесцветную, мягкую на ощупь массу, характеризующуюся высокой эмульсионной способностью.

Жидкий  ланолин представляет собой экстракт определенных фракций безводного фармакопейного ланолина. Это густая, свободно текучая жидкость, желто-коричневого цвета, обладающая достаточно высокой вязкостью. Жидкий ланолин нерастворим в воде, но резко повышает свойства мазевых основ инкорпорировать водные растворы и жидкости.

Сапонины - природные соединения, получаемые из различных растений - солодки, мыльного дерева и т.д. Они обладают выраженной способностью понижать поверхностное натяжение; растворяясь в воде, образуют сильно пенящиеся растворы. Сапонины не являются фармакологически индифферентными соединениями, и их применение в качестве вспомогательных веществ требует особой осторожности. Обычно сапонины рекомендуются в лекарствах для наружного применения.

Аравийская  камедь представляет собой продукт плотной консистенции желтоватого цвета. Аравийская камедь медленно растворяется в воде, образуя вязкую жидкость. Обычно используется для приготовления масляных эмульсий. Она несовместима с натрия татраборатом, крепким спиртом, кислотами, ртути дихлоридом и другими веществами. Растворы аравийской камеди в эмульсии, полученные на её основе, склонны к микробному обсеменению и быстрому прогорканию. [1]

Вещества, увеличивающие вязкость. Эта группа вспомогательных веществ используется главным образом для стабилизации эмульсий и для повышения вязкости мазей, суппозиторных основ и суспензий. К веществам, увеличивающим вязкость, относят продукты природного и синтетического происхождения. Чаще других применяют камеди, пектины, крахмал, агар-агар, натрия альгинат, аэросил, желатозу, производные целлюлозы, ПАВ, бентониты, алюминия стеарат и т.д. Применение веществ, увеличивающих вязкость, улучшает проведение технологических процессов и повышает товароведческие показатели лекарств.

Так, с  большей легкостью достигается  однородное распределение суспендированных лекарственных веществ в тритурационных мазях, в расплавленных суппозиторных основ; уменьшается хрупкость таких основ. В то же время эти вспомогательные вещества могут оказывать выраженное влияние на такие важные характеристики лекарственных форм, как скорость высвобождения действующих ингредиентов, скорость всасывания лекарственных веществ. Например, введение в основы аэросила и алюминия стеарата резко замедляет всасывание аминофеназина, в то время как введение бентонита существенно не изменяет скорость всасывания. В ряде случаев могут замедлять всасывание крахмал, алюминия окись и т.д. В случае использования неионогенного ПАВ - эфира полглицерина и стеариновой кислоты (эмульгатор Т-2) в суппозиториях при значительном повышении вязкости суппозиторной основы растет и скорость всасывания ряда лекарственных веществ - калия йодида, амидопирина и т.д.

Из широко применяемых в фармацевтической практике камедей наибольшей способностью увеличивать вязкость растворов, суспензий  и эмульсий обладает трагакант

Трагакант представляет собой продукт слизистого перерождения паренхимных клеток сердцевины кустарников - астрагалов. Это хрупкое, плотной консистенции полупрозрачная камедь в виде кусков различного размера и формы, сильно набухающие в воде. Она трудно превращается в порошок, поэтому измельчение ее ведут в подогретых железных ступках. Порошок трагаканта поглощает до 80 объемов воды, образуя вязкие густые густые студни. Такие же вязкие гели образуются при диспергировании порошка трагаканта в спирте, глицерине, жирном масле, в которых, как и в воде, трагакант не растворяется. Слизь трагаканта практически не понижает поверхностного натяжения, в процессе хранения мало подвержена воздействию микроорганизмов; ее вязкость в процессе хранения возрастает.

Пектины - природные высокомолекулярные вещества сложного строения, широко распространенные в растительном мире. Они содержатся в плодах, семенах, листьях, корнях и других частях различных растений. Особенно много пектиновых веществ в плодах яблок, груш, кожуре цитрусовых, мясистых подземных частях свеклы и моркови. Пектины лучше растворяются при кипячении, образуя после охлаждения густые вязкие растворы или студни. Пектины и продукты их переработки (натриевые соли) используются для загущения и стабилизации различных жидких и мягких лекарств.

Крахмал картофельный, пшеничный, кукурузный и рисовый представляет собой белый порошок без запаха и вкуса. В воде не растворяется, при нагревании крахмальный порошок сильно набухает, образуя коллоидный крахмальный клейстер, характеризующийся высокой вязкостью и клейкостью. Крахмальный клейстер широко используется в фармацевтической практике как склеивающее вещество при изготовлении таблеток, в качестве загустителя - в суспензиях и эмульгаторов, загустителя и стабилизатора при изготовлении эмульсий.

Агар - легкие, тонкие, лишенные цвета и запаха пластинки, получаемые высушиванием отвара некоторых видов красных водорослей. Агар в холодной воде набухает, в горячей - легко растворяется, образуя вязкие растворы. В качестве загустителя агар значительно превосходит некоторые природные камеди и протеины, в частности желатин. Вязкие растворы агара обладают слабой эмульгирующей способностью, однако стабилизируют эмульсии, суспензии и другие жидкие лекарственные формы благодаря своей высокой вязкости. Агар совместим с большинством известных лекарственных веществ; его растворы стабильны в широком интервале pH.

Натрия  альгинат является натриевой солью природной альгиновой кислоты, выделяемой из коричневых морских водорослей. Альгиновая кислота в воде не растворяется, но сильно набухает. Натрия альгинат в виде порошка медленно растворяется в воде (лучше при нагреании и особенно хорошо в присутствии спирта, глицерина или сахара), образуя высоковязкие растворы, характеризующиеся незначительной эмульгирующей способностью.

Натрия  альгинат и его растворы используются в производстве различных лекарственных форм - суспензий, эмульсий (как загуститнль), таблеток и т.д., как склеивающее средство. Клеящие свойства натрия альгината в десятки раз превосходят клеящие свойства гуммиарабика и более чем в 10 раз крахмального клейстера. При использовании натрия альгината необходимо помнить, что вязкость его растворов в большой степени обусловлена наличием в растворе электролитов. Так, вязкость натрия альгината снижается при невысоком содержании в воде электролитов и, напротив, повышается при значительных количествах электролитов в растворе.

Растворы  альгинатов легко подвергаются микробному обсеменению и микробной порче, поэтому их рекомендуют консервировать. Обычно в этих целях используются растворы нипагина и нипазола.

Аэросил - аморфная двуокись кремния, представляющая собой белый мельчайший порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм. Аэросил в воде не растворяется и не набухает, но образует в водной среде и в среде органических растворителей высоковязкие гели. Аэросил рекомендуется применять для повышения вязкости суспензий, эмульсий и мазевых основ.

Желатоза является продуктом частичного гидролиза желатина. В качестве загустителя используется в настоящее время редко вследствие нестандартности свойств, легкой микробной порчи, значительного числа несовместимостей и внедрения в практику более эффективных загустителей - производных метилцеллюлозы, бентонитовых глин, некоторых ПАВ, дающим высоковязкие растворы и т.д. [4]

Стабилизаторы. Повышение стойкости действующих веществ в готовых лекарствах достигается двумя методами: физическим и химическим. Физический метод стабилизации, являясь более физиологичным, в последнее время получают все большее применение. Он основан на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, а также на использовании высокочистых ингредиентов и вспомогательных веществ и аппаратуры. Иными словами, метод физической стабилизации предполагает использование в фармацевтической технологии современных научных достижений и современного технологического оснащения, а также проведения широкого биофармацевтического исследования.

Все это  связано с большими научными и  экономическими трудностями. Поэтому  до сих пор химические методы стабилизации, основанные на введении в лекарства  особых вспомогательных веществ-стабилизаторов, находят значительное распространение, особенно при стабилизации растворов, суспензий, эмульсий, хотя следует сказать, что стабилизаторы вводятся и  для повышения стойкости таблетированных препаратов, например амидопирина (лимонная кислота), препаратов спорыньи (аскорбиновая и виннокаменная кислота) и т.д. В случае жидких лекарств используют довольно обширный ассортимент вспомогательных веществ - стабилизаторов самой различной химической природы.

Применение  стабилизаторов основано на резком угнетении  процессов разложения препаратов вследствие главным образом связывания различных  химических соединений, активирующих деструкцию лекарственных веществ  и присутствующих в растворе в  ничтожных количествах или переходящих  в раствор из материалов упаковки, например стекла. Так для связывания щелочных компонентов стекла, вымываемых в раствор, широко применяют слабые растворы минеральных кислот, чаще всего - хлористоводородной. Таким способом удается значительно повысить стабильность большой группы препаратов, являющихся солями сильных кислот и слабых оснований (новокаин, цититон, морфин и т.д.). Прибавлением слабых растворов щелочи (обычно раствора натрия гидроокиси и натрия гидрокарбоната) удается повысить стабильность в растворах препаратов, являющихся солями сильных оснований и слабых кислот (кофеин-бензоат натрия, никотиновая кислота, натрия тиосульфат).

Особенно  широко в фармацевтической практике используются химические вещества, повышающие стабильность препаратов, высокочувствительных к окисляющему действию кислорода, практически всегда присутствующему  в растворах. Их называют антиоксидантами. С антиоксидантами готовят инъекционные растворы очень большой группы лекарственных  веществ - аскорбиновой кислоты (витамин С), аминазина, адреналина, новокаинамида и т.д.

В качестве антиоксидантов обычно применяют натрия сульфит, натрия бисульфит, формальдегид, аскорбиновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, тиомочевину, тиосорбитол, гидрохинон, эфиры аскорбиновой и галловой кислот и т.д. Нередко для усиления активности антиоксидантов их применяют совместно с лимонной кислотой, виннокаменной кислотой.

Обычно  антиоксиданты применяют в весьма малых количествах, которые считаются  безвредными для организма. Так, аскорбиновую кислоту применяют  в концентрации от 0,02 до 0,1 %, натрия бисульфит - в концентрации 0,1 - 0,15 %, тиомочевину - в концентрации 0,005 %, эфиры аскорбиновой кислоты - в концентрации от 0,01 до 0,075 % и т.д. Однако применение стабилизаторов требует настороженности как в отношении их возможного влияния на физиологические процессы организма, так и на активность самих лекарственных веществ. Например, имеются данные о том, что многие из используемых в парентеральных лекарствах стабилизаторов оказывают отрицательное воздействие на жизнедеятельность организма человека, в частности сульфиты. В связи с этим совершенно необходимы исследования физических методов стабилизации и повышение уровня фармацевтической технологии с целью возможного применения более прогрессивных методов повышения стойкости лекарственных веществ. [1]

Консерванты. Под консервантами понимают вещества, способные предотвратить разложение действующих ингредиентов в лекарствах, могущие произойти вследствие жизнедеятельности микробов и грибов. С современной точки зрения применение этой группы вспомогательных веществ требует особой осторожности и повышенного внимания из-за реальной опасности их для организма человека. Дело в том, что используемые с целью подавления жизнедеятельности микроорганизмов в лекарствах консерванты являются общими протоплазматическими ядами и могут обладать аллергическими (канцерогенными и мутагенными) свойствами. Данные токсикологии, ориентирующей на установление и проверку переносимых концентраций консервантов и применение поправки на безопасность (уменьшение в 50 - 200 раз дозы консерванта, не вызывающего явно отрицательного эффекта в течение длительного его применения на животных), совершенно не гарантируют так называемой безвредности того или иного консерванта.

Исследователи во многих странах открывают канцерогенные  и мутагенные свойства веществ, которые  длительное время считались совершенно безвредными, тем более, что не существует отношения между количеством попадающего в организм канцерогенного вещества и вероятность возникновения опухоли. Считается недопустимым применять консерванты в лекарствах, когда необходимый эффект может быть получен путем совершенствования технологии изготовления. В частности, с научной точки зрения, вряд ли оправдано введение консервантов для подавления микробной флоры в глазные капли, что рекомендуют многие практические работники. Длительно сохраняющиеся растворы (глазные мази, примочки, промывания и т.д.) можно получить по современной технологической схеме в виде стерильных форм одноразового применения (капсулы). Уже много лет такие глазные лекарства выпускают не только фармацевтические заводы, но и аптеки.

В ГФ в  качестве консервантов-антисептиков рекомендуется  применять хлорбутанолгидрат 0,05 - 0,5 % (растворы адреналина 0,1 %, коргликона 0,06% и др.); фенол 0,25 - 0,5 % (вакцины, препараты инсулина); хлороформ 0,5 % (различные сыворотки); нипагин 0,1 % (конваллотоксин 0,03 %, строфантин К 0,05%).

Основными требованиями, предъявляемые к консерванту  в фармацевтической практике, являются соответствие эмпирическому фактору  безопасности и антимикробная активность в течение периода хранения и  применения лекарства, хотя и этого  явно недостаточно. Так, исследование бензойной кислоты и ее препаратов, десятки лет широко используемых в консервировании лекарств, показало, что даже этот известный препарат обладает коканцерогенными свойствами.