Токсикология тяжелых металлов

    Фармакокинетика

    Мышьяк  и его соединения  содержатся во внешней среде и в пищевых продуктах, поскольку они присутствуют в океанической воде, особенно в устьях морских лагун вблизи промышленных районов. Большие количества мышьяка могут обнаруживаться в алкогольных напитках при неправильном их изготовлении. Многие виды морепродуктов содержат нетоксичные формы мышьяка. Эти загрязнения из внешней среды могут способствовать повышению уровня мышьяка в моче, поскольку при обычном анализе различные его формы не дифференцируются. Среднесуточное поглощение мышьяка из источников окружающей среды составляет менее 1 мг. Общее содержание мышьяка в организме у взрослых примерно 20 мг, в основном в костях и в меньшей степени в волосах и кожа Неорганический мышьяк может абсорбироваться из легких, кишечника и редко — через неповрежденную кожу.

    Всасывание  соединений мышьяка в желудочно-кишечном тракте зависит от их водорастворимости. Трехвалентные арсенаты слаборастворимы, а пятивалентные — более растворимы. Органические соединения мышьяка обычно плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Мышьяк способен проникать через плаценту и может нанести вред плоду. Трехвалентная форма мышьяка экскретируется медленно, главным образом с фекалиями, тогда как пятивалентная более быстро экскретируется с мочой в метилированном виде. Всасывание мышьяка через кожу зависит от его жирорастворимости у трехвалентной формы жирорастворимость больше, чем у пятивалентной. Неорганические соединения трехвалентного мышьяка частично окисляются в организме до пятивалентной формы, а некоторые — метилируются.

    Фармакодинамика

    Все основные токсические эффекты неорганических соединений  мышьяка  можно отнести  за счет его трехвалентной формы. Трехвалентный мышьяк ингибирует тиоловые ферменты и разрушающе действует  на эпителиальную выстилку респираторного и желудочно-кишечного трактов, на кожу и другие ткани. В первую очередь трехвалентным мышьяком поражаются нервная система, костный мозг, печень, кожа и дыхательные пути. Мышьяк признан канцерогеном для человека ( Bates , 1992).

    Основные  формы интоксикации мышьяком

    А.  Острые и подострые формы отравления неорганическим мышьяком. Эти отравления могут вызвать сильную тошноту, рвоту, абдоминальные боли, раздражение кожи, ларингит и бронхит. Гастроэнтерит бывает очень тяжелым, вплоть до геморрагического. Выдыхаемый воздух и фекалии приобретают сладкий металлический чесночный запах. Характерен стул типа "рисового отвара". Трехвалентные формы мышьяка поражают также капилляры, вызывая повышение проницаемости, дегидратацию, шок и смерть. Если пациент пережил острый период, могут последовать угнетение костного мозга, энцефалопатия и невропатия с нарушением чувствительности.

    Лечение острого отравления мышьяком включает стимуляцию рвоты или промывание желудка, коррекцию дегидратации и  электролитного дисбаланса, поддерживающую терапию для печени и других пораженных органов и тканей. В тяжелых случаях немедленно назначают хелатную терапию димеркапролом: 3-5 мг/кг внутримышечно каждые четыре часа в течение 48 часов. Димеркапрол продолжают вводить в течение последующих 10 дней с интервалом в 12 часов, пока выявляется экскреция мышьяка с мочой. По некоторым данным, сукцимер более эффективен, чем димеркапрол ( Jones , 1991).

    Б. Хроническое отравление неорганическим мышьяком. В этом случае могут наблюдаться  прободение носовой перегородки, раздражение  кожи, сенсорная невропатия, выпадение волос, угнетение костного мозга, жировая инфильтрация печени или поражение почек. Кожные проявления включают расширение сосудов кожи и бледность (вследствие анемии), выливающиеся в характерный комплекс "молока и роз". Длительное воздействие мышьяка может привести к гиперкератозу ладоней и стоп, усилению пигментации кожи, выпадению волос и белой исчерченности ногтей. Иногда из-за хронической тошноты и желудочно-кишечных расстройств возникает кахексия. Обычными являются конъюнктивит и раздражение слизистых оболочек гортани и дыхательных путей.

    Лабораторная  диагностика отравления неорганическим мышьяком может быть затруднена. Уровни мышьяка в моче, волосах и ногтях — это показатели предшествующего  воздействия, но не интоксикации. Содержание мышьяка в моче изменяется при потреблении морепродуктов. При минимальной вероятности воздействия и употреблении в пищу среднего количества морепродуктов экскреция мышьяка с мочой не превышает 100 мкг за 24 часа. Для диагностики значимы лабораторные свидетельства подавления костного мозга, изменения в функциональных пробах печени, протеинурия и гематурия.

    В.  Отравления органическим мышьяком. Эти  отравления относятся к редким. Органические соединения мышьяка абсорбируются  в разной степени в зависимости от их валентности и обычно быстро экскретируются. Органические соединения мышьяка, находящиеся в бензине, в большинстве случаев не превращаются в неорганический мышьяк. Механизм токсичности органического мышьяка включает ингибирование тиоловых ферментов, особеннно в центральной нервной системе. Иногда наблюдаются повреждения серого и белого вещества мозга.

    Г.  Отравления арсином. Арсин ( AsH 3 ) известен как один из самых мощных гемолитических агентов. Он первично абсорбируется  ингаляционным путем. Арсин соединяется с гемоглобином и окисляется до соединения, вызывающего гемолиз. Разрушение эритроцитов ведет к гемоглобинурии, приводящей к острой почечной недостаточности. Обнаруживаются распространенные повреждения почечных канальцев наряду с утолщением клубочковых базальных мембран. Начальные симптомы отравления — темная моча, желтуха и сильные абдоминальные боли. При тяжелом отравлении повышается уровень мышьяка в моче. К лабораторным находкам относятся гемолиз и тяжелая анемия. Для предупреждения разрушения эритроцитов хелатирующая терапия бесполезна. Исход острого отравления арсином определяют поддерживающие меры, прежде всего обменная трансфузия и гемодиализ при почечной недостаточности.

    Д. Другие проявления  отравлений мышьяком. Обнаружено, что у пациентов, подвергшихся длительной терапии неорганическими соединениями мышьяка, особенно раствором Фоулера, при псориазе и других кожных заболеваниях, повышена вероятность возникновения рака кожи. Исследование здоровья рабочих плавильных производств в США подтверждает возрастание риска заболевания раком дыхательной системы, которое, вероятно, зависит от дозы мышьяка. Поскольку работники плавильных цехов соприкасаются со множеством вредных и сопутствующих факторов, повышающих риск респираторного канцерогенеза, для определения степени опасности необходимы дальнейшие исследования. Попытки продемонстрировать канцерогенный потенциал соединений мышьяка на животных не удались. В тестировании на мутагенность, особенно в тесте Эймса, не выявлен однозначный мутагенный эффект мышьяка, хотя хромосомные нарушения были описаны. Вопреки неопределенности результатов экспериментальных исследований мышьяк сегодня причислен к канцерогенам в отношении кожи и легких человека. Возможно его участие в развитии рака печени, органов желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы, почек и мочевого пузыря ( Bates , 1992).

    2.3. Свинец

    Токсические эффекты  свинца  составляют, вероятно, старейшее профессиональное заболевание  в мире. Свинец в настоящее время  широко распространен в воздухе, пище и воде, так что полного освобождения окружающей среды от свинца добиться практически невозможно. Благодаря хорошему знанию кинетики и токсикологии свинца и программам скрининга свинца у детей, частота острых  свинцовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже, чем в прошлом. Условия труда улучшаются, уменьшается опасное воздействие на детей свинецсодержащих красок, взрослые реже сталкиваются с некачественными виски и корпусами батарей ( Schneitzer , 1990). Однако по-прежнему актуальны такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение окружающей среды и угроза для почечной, репродуктивной, гемопоэтической и неврологической функций, которую несет хроническое воздействие свинца в малых дозах ( Landrigan , 1989). Выявлено отсутствие безопасного порога для действия свинца на эти системы к органы.  Свинец  не выполняет полезных функций в организме человека.

      Фармакокинетика 

      Металлический  свинец  медленно, но постоянно всасывается ингаляционно из желудочно-кишечного тракта. Неорганический свинец слабо всасывается через кожу, а его органические соединения хорошо проникают этим путем. Наиболее общей причиной промышленных отравлений служит абсорбция свинцовой пыли в респираторном тракте. Основным путем проникновения при бытовых отравлениях является желудочно-кишечный тракт. Всасывание в нем колеблется в зависимости от природы соединений свинца, в среднем всасывается примерно 10 % поступившего в желудок неорганического свинца. Кальций, железо и фосфор пищи изменяют степень всасывания свинца в кишечнике. Исследования на лабораторных животных показали, что диета с низким содержанием кальция и железа увеличивает захват свинца, что сопровождается биохимическими и морфологическими признаками нарастания токсичности.

    Всосавшись  из респираторного или желудочно-кишечного тракта,  свинец  связывается с эритроцитами и сначала широко распространяется в мягких тканях, таких как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Период его полувыведения из этих тканей составляет приблизительно 30 дней. Свинец проникает через плаценту и несет потенциальную угрозу для плода. Наибольшее количество поступившего в организм свинца окончательно накапливается в скелете; период полувыведения из костной ткани составляет более 20 лет. Костное депо может служить источником свинца в случае разрушения кости (например, при почечной недостаточности). Содержание свинца в кости определяется с использованием рентген-флюоресцентного метода ( Kosnett , 1994). Свинец накапливается также в ногтях и волосах, которые теоретически могли бы быть полезным материалом для оценки его содержания в организме. Однако наружное загрязнение создает проблемы в интерпретации этих данных. Поступивший через кишечник  свинец  выводится с фекалиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всосавшегося свинца выводится путем почечной элиминации. Незначительные его количества экскретируются с потом и материнским молоком.

    Фармакодинамика

    Свинец  способен образовывать комплексные  связи со многими соединениями. Он нарушает функцию ферментов и  поражает различные органы и системы.

    А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная  гипохромная анемия, но не все пациенты со свинцовым отравлением страдают анемией. Свинец вызывает серьезные  расстройства в биосинтезе гема, приводящие к выведению порфиринов и их предшественников с мочой. Наиболее чувствительны к ингибирующему влиянию свинца дегидратаза Д-аминолевулиновой кислоты и феррохелатаза. Ингибирование первого фермента блокирует превращение Д-аминолевулиновой кислоты в порфобилиноген. В результате Д-аминолевулиновая кислота экскретируется с мочой, и ее концентрация в моче может использоваться как диагностический тест. Ингибирование феррохелатазы приводит к снижению продукции тема и накоплению его предшественника, протопорфирина IX. Вдобавок снижение продолжительности жизни эритроцитов содействует развитию свинециндуцированной анемии.

    Б. Нервная система. Свинец поражает как  периферическую, так и центральную  нервную систему. Связь неврологических  нарушений с минимальными концентрациями свинца остается сомнительной ( Needleman , 1990). Даже при очень высоком уровне металла в крови и заметных нарушениях кроветворной функции некоторые индивидуумы могут не иметь очевидной неврологической патологии. Наиболее общим признаком периферической невропатии является легкая слабость разгибательных мышц рук. Нижняя часть тела реже вовлекается в патологический процесс. Чувствительность обычно не нарушается. Как правило, свинцовая невропатия развивается после нескольких месяцев хронического воздействия, но может развиться подостро в течение двух-трех недель.

    Свинцовая энцефалопатия — серьезное острое расстройство, наблюдаемое прежде всего  у детей, съевших свинецсодержащие краски. Она редко встречается  у взрослых. Энцефалопатия чаще всего  начинается с судорог, что связано  с повышением внутричерепного давления и отеком мозга. Смертность от этого осложнения высока, поэтому требуется экстренная терапия хелатными соединениями. У работающих со свинцом при сильных хронических воздействиях засвидетельствованы нарушения высшей нервной деятельности ( Stollery , 1989).

    В. Почки. Свинец может вызывать интерстициальное повреждение почек и гипертензию. При острой интоксикации он может нарушать метаболизм мочевой кислоты и вызывать как острую подагру, так и подагрическую нефропатию. Собственно свинцовая нефропатия развивается только после длящегося годами воздействия свинца. Недавние исследования подтвердили, что повреждение почек, гипертензия или оба осложнения у взрослых могут развиваться из-за свинцовых отравлений в детстве. К гипертензии у взрослых, особенно у чернокожих мужчин, может приводить воздействие свинца внешней среды, например из бензина и сигарет ( Osterloh , 1989).

    Г. Репродуктивные органы. Свинец поражает и репродуктивную систему. Давно  известно, что отравления свинцом  сопровождаются снижением фертильности у женщин и повышением случаев мертворождения. О действии свинца на репродуктивную функцию мужчин известно мало, хотя в тяжелых случаях отмечали стерильность и тестикулярную атрофию, а при бессимптомном воздействии свинца — дозозависимые изменения спермы.

    Д. Желудочно-кишечный тракт. Отравления свинцом могут вызывать снижение аппетита, боли в эпигастрии, спастические боли в животе и запор. Механизм свинцовых колик неясен, но включает сокращение гладкой мускулатуры кишечной стенки. Желудочно-кишечная симптоматика обратима при проведении хелатной терапии.

    Основные  формы свинцовой интоксикации

    А. Отравления неорганическим свинцом 

    1. Острое отравление неорганическим  свинцом  сегодня встречается  редко. Обычно оно происходит  на производстве в результате  ингаляции больших количеств оксида свинца или у маленьких детей из-за попадания в желудок больших доз свинца через рот со свинецсодержащими красками. Острая интоксикация сопровождается тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами, которые прогрессируют до заметных нарушений со стороны центральной нервной системы. Если всасывание свинца происходит более медленно, абдоминальные колики и энцефалопатия могут развиваться в течение нескольких дней. Диагностика острых отравлений неорганическим свинцом может быть затруднена. Похожая симптоматика наблюдается при аппендиците, пептической язве и панкреатите.