Токсикология тяжелых металлов

Содержание

1 Специальные  аспекты токсикодинамики……………………………..3

2 Токсикокинетика  и токсикодинамика………………………………...5

2.1 Ртуть…………………………………………………………………..6

2.2 Мышьяк……………………………………………………………….9

2.3 Свинец……………………………………………………………….14

Список литературы……………………………………………………..21 
 

1. Специальные аспекты токсикодинамики

    Знание  общей фармакологии помогает врачу  предупредить серьезные токсикодинамические  проблемы в диагностике отравления и ведении пациента с интоксикацией. Общие принципы дозозависимости имеют решающее значение в определении серьезности положения. При рассмотрении квантовых зависимостей доза-эффект должны приниматься во внимание как терапевтический индекс, так и перекрывание кривых терапевтического и токсического эффектов. Граница безопасности учитывает последний фактор.

    Однако  вероятность вызвать непреднамеренную интоксикацию намного больше у препарата  Б, поскольку его кривая токсического ответа в значительно большей  степени перекрывает диапазон терапевтических  доз, чем в случае препарата А. Для некоторых лекарств, например гипно-седативных, основной токсический эффект является прямым продолжением терапевтического действия, как показывает их градуальная кривая доза— эффект. В случае препарата с пологой кривой (препарат А) для проявления летального эффекта может потребоваться 100-кратное превышение терапевтической дозы. В противоположность этому препарат с более крутой кривой (Б) может вызвать смертельный исход при 10-кратной передозировке.

    У многих препаратов может происходить  наложение различных по механизму действия терапевтических и токсических эффектов. Так, интоксикация препаратами, которые обладают атропиноподобными эффектами (например, трициклическими антидепрессантами), снижает потоотделение, затрудняя рассеивание тепла. С другой стороны, при этом возможны также повышение мышечной активности или судороги; продукция тепла в организме тем самым еще более повышается, что может привести к летальному перегреву. Передозировка средств, которые угнетают сердечно-сосудистую систему, в частности блокирующих р-адренорецепторы или барбитуратов, может глубоко нарушать не только функции органов-мишеней, но и все функции, зависящие от кровотока. Они включают почечную и печеночную элиминацию токсина и любых других средств, которые могут быть назначены. Напротив, недостаток тканевой перфузии при падении кровяного давления может привести к временному снижению уровня препарата в органе-мишени. Когда же давление восстанавливается до адекватного уровня, увеличившаяся доставка токсина может существенно усилить интоксикацию. В результате бывает трудно понять колебания выраженности признаков отравления. Таким образом, должное внимание к токсикодинамике яда способствует лучшему пониманию изменений в состоянии больных с интоксикацией.

    Объем распределения

    Объем распределения (V , i ) определяется как действительный объем, в котором распределяется вещество в организме. Он рассчитывается исходя из введенной дозы и конечной концентрации в плазме: V d = доза/концентрация (глава 3). Если вещество легко связывается тканями или иным способом удаляется из плазмы, то его концентрация в плазме будет низкой, a Vj очень большим. При большом V d препарат труднодоступен для мероприятий, нацеленных на очищение крови, в частности для гемодиализа. К препаратам с большим объемом распределения (> 5-10 л/кг) относятся антидепрессанты, фенотиазины, линдан и фенциклидин (РСР), с относительно малым объемом распределения (< 1 л/кг) — теофиллин, салицилаты, фенобарбитал, литий и фенитоин (табл. 3-1).

    Клиренс

    Клиренс — это величина объема плазмы, который  очищается от вещества за единицу времени. Для большинства лекарств общее количество препарата, удаляемого за единицу времени, так же как и клиренс, зависит от его концентрации в плазме. Организм имеет внутренние механизмы очищения от препарата, и общий клиренс является суммой клиренсов, определяемых экскрецией почками, метаболизмом в печени и удалением с потом, фекалиями и выдыхаемым воздухом. При планировании стратегии детоксикации важно знать долю каждого органа в общем клиренсе. Например, если 95 % препарата метаболизируется в печени и только 5 % выводится путем почечной экскреции (например, фенциклидин), то даже существенное повышение мочеотделения будет иметь слабое влияние на общую элиминацию.

    Передозировка может изменять обычные фармакокинетические процессы, и это необходимо учитывать при прогностической оценке кинетики препарата у отравленного пациента. Например, растворение таблетки или время эвакуации из желудка может изменяться так, что максимальное проявление эффектов токсина задерживается. Препараты могут повреждать желудочно-кишечный тракт и вследствие этого нарушать всасывание. Если превышена способность печени метаболизировать лекарство, то его избыток будет попадать в кровоток. При существенном увеличении концентрации лекарственного вещества в крови происходит насыщение связывающей способности тканей и белков, что приводит к возрастанию фракции свободного препарата и более выраженному токсическому действию. В обычных дозах большинство препаратов элиминируется со скоростью, пропорциональной концентрации в плазме (кинетика первого порядка). Если концентрация в крови очень высока и возможности нормального метаболизма превзойдены, скорость элиминации может стать фиксированной (кинетика нулевого порядка). Это изменение кинетики может значительно продлить период полувыведения вещества в плазме и тем самым повысить его токсичность.

2. Токсикокинетика и токсикодинамика

    Токсикологические проблемы лучше всего видны на классической фармакологической модели. Эта модель основывается на фармакологических  свойствах химических агентов и эффектах "нормальных" доз у "нормального" человека. Токсикология расширяет эту информацию применительно к чрезмерным дозам.

    Термин "токсикокинетика" подразумевает  абсорбцию, распределение, экскрецию  и метаболизм токсинов, терапевтических средств, принятых в токсических дозах, и их метаболитов. Термин "токсикодинамика" используется для обозначения вредного действия этих веществ на жизненные функции. Хотя между фармакокинетикой и токсикокинетикой большинства веществ имеется много общего, существуют и важные различия.

1. Ртуть

    Металлическая ртуть  ("подвижное серебро"), единственный металл, который является жидкостью в обычных условиях, всегда привлекал интерес людей. Давно известно, что добыча ртути  вредит здоровью. С тех пор, как  промышленное использование ртути стало обычным (последние 200 лет), выявлены новые формы токсичности, для которых доказана связь с неорганическими соединениями этого элемента или с собственно металлом. В 1953 г. в японском рыбачьем поселке Минамата случилась таинственная эпидемия. Поселок располагался около стоков большого предприятия, на котором производится виниловый пластик. Эпидемия отравлений была следствием потребления рыбы, выловленной в водах, загрязненных стоками этой фабрики. Виновником оказалась метилртуть, образующаяся в океанской воде при действии бактерий на неорганическую ртуть из стоков.

    К главным источникам неорганической ртути, представляющим токсическую  опасность, относятся материалы, используемые в стоматологических лабораториях, консерванты для дерева, гербициды, инсектициды, спермицидные гели, средства для фейерверков, электробатарейки, термометры, барометры, измерительные приборы, а также производство хлора и гидрооксида натрия. Органические соединения ртути применяют как фунгициды для обработки зерна и для предупреждения развития плесени.

    Фармакокинетика

    Всасывание  ртути  значительно варьирует  в зависимости от химической формы  металла. Элементарная ртуть умеренно летуча и способна абсорбироваться из легких. Она слабо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Основным источником развивающегося отравления является вдыхаемая ртуть. Потенциально угрожают здоровью и летучие короткоцепочечные органические алкилртутные соединения. После всасывания ртуть распределяется в тканях за несколько часов с образованием наибольших концентраций в проксимальных почечных канальцах. Она быстро связывается с сульфгидрильными группами. Выводится ртуть в основном с мочой, хотя некоторое количество удаляется через желудочно-кишечный тракт и потовые железы. Большая часть попавшей в организм неорганической ртути выводится в течение одной недели, но головной мозг и почки удерживают ртуть на более длительный период.

    Синдромы  острого и хронического отравления ртутью зависят от формы соединения. Принятая внутрь металлическая ртуть дает незначительный токсический эффект. Очень токсичен хлорид ртути, вызывающий острые почечные нарушения. Органические меркуриаты, особенно метилртуть, более полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Короткоцепочечные органические соединения ртути обычно концентрируются в центральной нервной системе и поэтому не обладают не-фротоксичностью. Не существует неоспоримых свидетельств того, что ртутная амальгама в стоматологических наполнителях опасна для пациента.

    Основные  формы ртутной интоксикации

    А. Острая. Острые отравления ртутью наиболее часто происходят из-за вдыхания высоких концентраций ее паров. Симптомы включают боль в груди, поверхностное дыхание, металлический привкус во рту, тошноту и рвоту. Позднее развивается острое поражение почек. Если пациент выживает, на третий или четвертый день появляются тяжелый гингивит и гастроэнтерит. В наиболее тяжелых случаях возникают сильный мышечный тремор и нарушения психики.

    Б. Хроническая. Хроническое отравление ртутью иногда сложно диагностировать. Часто предъявляются жалобы на заболевания полости рта и желудочно-кишечные расстройства, могут наблюдаться признаки почечной недостаточности. При отравлении обычны гингивит, обесцвечивание десен и расшатанность зубов. Могут быть увеличены слюнные железы. Нередко возникает тремор, охватывающий пальцы, руки и ноги. Хроническое отравление ртутью может напоминать лекарственную интоксикацию, дисфункцию мозжечка или болезнь Вильсона. Часто наблюдается изменение почерка. Описаны офтальмологические симптомы, в том числе отложение ртути в хрусталике. Указывают на изменения личности с необычайно сильными страхами, невозможностью сконцентрироваться и раздражительностью. Это психологическое расстройство известно как эретизм.

    Для постановки диагноза хронического ртутного отравления в первую очередь должен быть установлен источник воздействия, так как концентрации ртути в организме широко варьируют, очевидно благодаря фармакокинетическим факторам. Для диагностики может быть полезен анализ волос.

    Лечение

    А. Острое. Лечение острого  ртутного отравления  состоит в устранении источника загрязнения и применении хелатирующей терапии. В течение первых 48 часов внутримышечно каждые 4 часа вводят димеркапрол в дозе 3-5 мг/кг. В последующие 10 дней интервал между инъекциями увеличивают до 12 часов. Есть сведения, что сукцимер более эффективен и менее токсичен, чем димеркапрол (Jones , 1991). Если развивается почечная патология, потребуется гемодиализ. Активированный уголь не связывает ртуть в желудочно-кишечном тракте.

    Б. Хроническое. В этом случае полезным может оказаться сукцимер. Для наблюдения за эффективностью повышающегося выведения нужно мониторировать уровень ртути в моче. Лечение отравлений органической ртутью разработано недостаточно. Назначение хелатирующих соединений требует дальнейшего изучения.

    Каждый  год в США происходит более  миллиона случаев острых отравлений. Большинство смертей является следствием намеренной суицидной передозировки  лекарственных средств или токсичных  соединений. В последние 20 лет в  результате разработки безопасной упаковки и эффективного обучения предупреждению отравления детская смертность из-за случайного потребления токсичных продуктов значительно снизилась.

    Несмотря  на относительно высокую частоту  отравлений, они редко оканчиваются смертью, если жертва быстро получает медицинскую помощь и хорошую поддерживающую терапию. Тщательное лечение обструкции дыхательных путей, дыхательной недостаточности, гипотонии, судорожных припадков и терморегуляторных расстройств способствует росту выживаемости больных с передозировкой, достигших госпитального этапа.

    В этой главе дается обзор механизмов развития отравлений, первой помощи при  передозировке, диагностики токсических  синдромов и специализированного  лечения отравлений, включая методы ускорения элиминации препаратов и токсинов.

2. Мышьяк

    Элементарный  мышьяк  и его соединения широко распространены в природе.  Мышьяк  — это распространенный загрязнитель каменного угля и руд многих металлов, особенно меди, свинца и цинка. В  промышленности источниками мышьяка являются преимущественно угольные электростанции и плавильные печи. В США приблизительно 1.5 миллиона работающих потенциально подвергаются воздействию соединений мышьяка.

    Токсикологическое значение имеют такие химические формы мышьяка, как элементарный мышьяк, неорганический мышьяк, органические соединения мышьяка и газ арсин (AsH 3). Наиболее токсичными являются трехвалентный мышьяк и арсин.

    Мышьяк  использовали в античной Греции и  в Древнем Риме как терапевтическое  средство и как яд. Не так давно (вплоть до появления пенициллина) мышьяк применяли в терапии сифилиса и как тонизирующее средство в растворе Фоулера. Сегодня его терапевтическое применение ограничивается лечением трипаносомоза, поражающего центральную нервную систему. Наиболее часто с немедицинскими целями соединения мышьяка используются как инсектициды, гербициды, фунгициды, алгициды (уничтожение водорослей) и консерванты для дерева, а также в полупроводниковых микросхемах, в сплавах и при выплавке стекла.