Пути обезвреживания аммиака

Пути обезвреживания аммиака.

Уровень аммиака в норме в  крови не превышает 60 мкМоль/литр. Для кроликов концентрация аммиака 3 мМоль/литр является летальной.

В организме существует 4 пути обезвреживания аммиака.

1. Образование глутамина – процесс идев в мозге, сетчатке, почках, печени и мышцах.

НООС-СН-СН₂-СН₂-СООН                            НООС-СН-(СН₂)₂-СONH₂           

         |              |

        NH₂             NH₂

Глутамин выделяется с мочой.

2. Восстановительное аминирование -кетоглутаровой кислоты

-кетоглутарат+NH₃ + НАДН глутамат + НАД⁺

Эта реакция обратная окислительному дезаминированию глутяминовой кислоты. Дальше глутамат связывает еще одну молекулу NH₃ и дают глутамин. Глу+NH₃ Глн.

Глутамин используется почками как резервный источник аммиака, необходимый для нейтрализации кислых продуктов обмена при ацидозе.

3. Образование аммонийных солей.

Аммиак в почках акцептирует  протон кислоты, образуя аммонийную соль. Одновременно этот процесс обеспечивает сбережение организмом ионов Na⁺, которые в отсутствие ионов аммония выводились бы с анионами кислот.

NH₃+Н+Cl^- NH₄Cl

4. Биосинтез мочевины.

Мочевина – главный конечный продукт обмена азота в организме. С мочой за сутки выводится 25-30 г мочевины. Синтез мочевины идет в  печени. Превращение аммиака в  мочевину осуществляется в форме  цикла. Цикл мочевины открыли Ганс Кребс  и Курт Хенселайт (1932г).

Пернвая аминогруппа, поступающая в цикл мочевины, получается в виде свободного аммиака при окислительном дезаминировании глутамата в митохондриях клеток печени. Эта рекция катализируется глутаматдегидрогеназой, для действия которой требуется НАД⁺

Глутамат+НАД⁺+Н₂О -кетоглутарат + +НАДН+Н⁺.

Аммиак соединяется с двуокисью  углерода с образованием карбомоилфосфата. Реакция требует затраты АТФ. Катализирует эту реакцию карбомоилфосфатсинтетаза. На следующей стадии карбомоилфосфат взаимодействует с орнитином с образованием цитрулина. Образовавшийся цитрулин переходит из митохондрий в цитозоль клеток печени. Цитрулин взаимодействует с аспартатом в присутствии АТФ с образованием аргининсукцината. Эта реакция катализируется аргининсукцинатсинтетазой. На следующей стадии аргининсукцинат расщепляется с образованием аргинина и фумарата. Фумарат возвращается в пул промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. На последней стадии аргинин под действием аргиназы расщепляется на мочевину и орнитин.

Регенерированный орнитин вновь  поступает в митохондрии.

Мочевина из клеток печени поступает  в кровь и через почки выводится  с мочой.

Повышение концентрации аммиака в  крови может вызвать повторяющуюся  рвоту, возбуждение, припадки с потерей  сознания (печеночная кома) и судорогами. При хронической врожденной гипераммониемии наблюдается отставание умственного развития. Наиболее частая причина гипераммониемии – нарушение орнитинового цикла. В орнитиновом цикле участвует 5 ферментов и имеет место 5 типов наследственных болезней. Люди с такими дефектами не переносят пищи, богатой белком. Детей с таким нарушением лечат введением -кетоаналогов аминокислот. -кетоаналоги незаменимых аминокислот могут под действием трансаминаз присоединять аминогруппы от имеющихся заменимых аминокислот. Это предотвращает возможность попадания аммиака в кровь.

Почему высокое содержание NH₄⁺ токсично? Ион аммония сдвигает равновесие реакции, катализируемой глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата, а это приводит к истощению -кетоглутарата. Истощение -оксоглутамата, промежуточного продукта ЦТК, приводит к уменьшению скорости образования АТФ.

-оксоглутарат глутамат глутамин

  глутаматдегидрогеназа        глутаминсинтетаза

Энергетическая  цена синтеза мочевины

На синтез одной молекулы мочевины расходуется 4 высокоэнергетические фосфатные  группы. Две молекулы АТФ требуются  для образования аргининосукцината. Но в последней реакции АТФ подвергается пирофосфат, который гидролизуется с образованием 2 молекул ортофосфата. Поэтому на синтез мочевины расходуется 4 молекулы АТФ.

Синтез заменимых  аминокислот

1. Аминирование

 СООН   COOH

  |   НАДФН₂+NH₄⁺ НАДФ  |

(CH₂)₂            (CH₂)₂ про

  |    |  глн

 C=O   CHNH₂

  |    |

COOH   COOH

2. Переаминирование

Глу + пир ала + -КГ

Глу + ЩУК асп + -КГ

 

асн

3. Глю сер гли

Токсическое действие аммиака.

+ -КГ Глу Глн

   

ЦТК ЦТК АТФ в мозге Кома

Способ лечения:

1. Перевод на малобелковую пищу
2. Замена заменимых аминокислот на кетокислоты (незам)

Гепатоцит

Индивидуальные пути обмена аминокислот.

Обмен глицина и серина.

Гли и сер относятся к заменимым, глюкопластичным аминокислотам.

1. Глицин, много содержится в белках, не имеет радикала, оптически неактивна, заменимая, глюкогенная NН₂-СН₂-СООН

Используется для синтеза креатина в почках

Почки    

^Печень 

Мышцы требуют Е (кратковременная интенсивная работа). Должен быть запас Е-креатинфосфат.

Может образовываться в других клетках. Это средство транспорта Е внутри клетки.

Фосфокреатин используется мышцами для кратковременной работы.

Продукт распада креатина креатин

Креатинфосфат легко проходит в цитоплазму, он менее полярен, чем АТФ. Креатинфосфат отдает Фн на АДФ, а креатин возвращается в митохондрии. Такая транспортная функция креатинфосфата характерна для всех клеток.

2. Образование -аминолевулиновой кислоты.
3. Синтез пуриновых оснований. Глицин является остовом – это скелет.

4. Синтез вторичных желчных кислот. Желчные кислоты участвуют в переваривании жиров, холестеридов. Желчные кислоты активируются глицином (холевая – гликохолевая).

Глицин – нейромедиаторная АМК – тормозной медиатор нервной системы (30 минут). Глицин принимает участие в синтезе белков, пуриновых нуклеотидов, гема, парных желчных кислот, кератина, глутатиона.

Глутатион	Сер	Тканевые белки
		Глюкоза
Муравьиная кислота	Гли	Липиды
Гиппуровая кислота		Гем
Креатин	Тре	Пурины (ДНК, РНК)
		Желчные кислоты

Глицин участвует в образовании  гема:

СООН       СН₂-NH₂   HSKoA   COOH

|         |  B₆                 |

СН₂    +     COOH           CH₂ + CO₂

|   -аминолевули-   |

СН₂   натсинтаза          CH₂

|              |

COSKoA            C=O

          |

         CH₂-NH₂

-аминолевулиновая кислота

В качестве кофермента -аминолевулинансинтаза содержит витамин В₆. -аминолевулинсинтаза – аллостерический, ключевой фермент синтеза гема. Ингибируется активность фермента по принципу обратной отрицательной связи – гемом.

Глицин принимает участие в  синтезе креатина. Креатин обеспечивает работающую  мышцу АТФ. Синтез креатина идет в почках и печени. В почках образуется гуанидинуксусная кислота:

NH₂         NH₂  NH₂        NH₂

|         |   |        |

C=NH   +   CH₂   (CH₂)₃   +   C=NH

|         |   |        |

NH        COOH CH-NH₂    NH

|                 глицин   |        |

(CH₂)₃   COOH      CH₂

|            орнитин      |

CHNH₂          COOH

 |   гуанидинуксусная

COOH    кислота

Аргинин

Гуанидинацетат с кровотоком поступает в печень, где в результате реакции трансметилирования дает креатин:

NH₂     NH₂    NH~PO₃H₂

|     |    |

C=NH   ^CH₃    C=NH ^АТФ   C=NH

|     |    |

NH    N-CH₃   N-CH₃

|     |    |

CH₂     CH₂    CH₂

|     |    |

COOH    COOH  COOH

Креатин   Креатинфосфат

Источником метильного радикала является метионин.

Серин – заменимая аминокислота, углеродная часть которой образуется из глюкозы:

Глю 3-ФГК   ^{НАД    НАДН}

^{глутамат     -кетоглутарат}           

Серин – содержит ОН–группу, заменимая, глюкогенная. Является источником одноуглеродных фрагментов, которые идут на синтез БАВ (гормоны, медиаторы).

Серин является донатором одноуглеродных радикалов: метила, гидроксиметилена, формила.

Нарушения обмена ДОФА-амина

1. Паркинсонизм – мышечная дрожь, ригидность мышц (дегенерация ДОФА-амин синтезирующих нейронов). Можно моделировать паркинсонизм с помощью амфитамина

 

Лечат с помощью ДОФА (предшественник), легко проникает через мембраны.

2. Шизофрения – избыток накопления ДОФА-амина.

Обмен цистеина и метионина.

В молекулах белка обнаружены 3 серосодержащие аминокислоты: метионин, цистеин, цистин.

Цистеин в организме синтезируется  из метионина.

Функции цистеина:

1. Цистеин участвует в образовании цистина:

2. При образовании цистина возникает дисульфидная связь S-S между двумя полипептидными цепями, что способствует стабилизации третичной структуры белка.
3. Цистеин входит в состав трипептида глутатиона–Г–SH. Глутатион обеспечивает сохранение ферментов в активной форме. Глутатион участвует в ингибировании белков. Например, инсулина.
4. Цистеин превращается в таурин:

      СО₂      СО₂

 

    

Таурин используется для синтеза  парных желчных кислот.

5. Цистеин входит в состав активных центров ферментов.

Метионин – незаменимая аминокислота.

Функции метионина:

1. Метионин является источником одноуглеродного радикала – метила, который используется в реакциях трансметилирования. Непосредственным источником метильных групп является производное метионина – S-аденозилметионин.
2. Метионин участвует в синтезе креатина. Синтез креатина происходит в печени и почках. В почках образуется гуанидинацетат из аргинина и глицина:

В печени гуанидинацетат взаимодействует с S-аденозилметионином и образуется креатин:

3. Метионин участвует в реакциях трансметилирования в синтезе: адреналина, мелатонина, азотистых оснований.