Процессы ацилирования в химической технологии БАВ

      Реакционная способность ацильных соединений определяется, как от величины положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы, так и от способности уходящей группы уходить. Величина положительного заряда С^d+=О^d- группы зависит от взаимодействия её электронного облака с электронами уходящей группы и увеличивается при возрастании отрицательного индукционного эффекта и уменьшении положительного эффекта сопряжения.

 

      В связи с этим ацилирующая активность производных карбоновых кислот уменьшается от хлорангидрида к амиду.

      А) N-ацилирование хлорангидридами кислот. Хлорангидриды карбоновых кислот самые сильные ацилирующие агенты. Их реакции с аминами необратимы, поэтому реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях. Однако хлорангидрид кислоты дорогой, токсичный и агрессивный агент (усложнение технологии), поэтому его, как правило, используют только тогда, когда другие реагенты не дают хороших результатов.

      - Для связывания выделяющегося хлористого водорода часто используют основания. Например, ацилирование L-глутаминовой кислоты п-нитробензоилхлоридом ведут при низкой температуре в присутствии гидрокарбоната натрия (синтез фолиевой кислоты):

      При получении бензонала ацилирование проводят в присутствии пиридина:

      Реже  используют щелочь. Например, в синтезе биотина:

      - В некоторых случаях хлорангидрид образуется в процессе реакции, как например, при получении диэтиламида никотиновой кислоты

      - В синтезах лекарственных препаратов используется и хлорангидриды двухосновных карбоновых кислот, например, в синтезе билигноста используют адипоил (гександиоил) хлорид:

      Дихлорангидрид угольной кислоты (фосген), в зависимости от соотношения реагентов и условий проведения реакции, может заменять как оба атома хлора, входящие в его молекулу, так и один:

      N-Ацилирование хлорангидридами угольной и аренсульфоновых кислот имеет большое значение в синтезе лекарств.

      Метиловый эфир хлоругольной кислоты, получаемый из метилового спирта, фосгена и мела, используют для синтеза фенилуретилана (N-карбметоксианилина). Сульфохлорирование фенилуретилана, в свою очередь, дает важный ацилирующей агент – фенилуретилансульфохлорид (хлорангидрид N-карбметоксисульфаниловой кислоты), на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты:

 

      Б) N-Ацилирование ангидридами карбоновых кислот. Ангидриды являются активными ацилирующими агентами, их реакция с аминами идет необратимо, поэтому можно использовать стехиометрические соотношения реагентов. Однако ангидриды, обычно, дороже и токсичнее кислот и в реакциях N-ацилирования используется только половина молекулы, поэтому в синтезе лекарственных препаратов, в основном, используется наиболее доступный и дешевый уксусный ангидрид:

      Ацилирование уксусным ангидридом в воде обычно ведут при 30-50°С, однако условия реакции (температура, время, катализатор и т.д.) зависят от активности субстрата.

      - Уксусный ангидрид используется  в синтезе левомицетина:

      Если  выше приведенную реакцию проводить  в неводной среде, то дополнительно образуются О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:

      - В синтезе рентгеноконтрастных препаратов (триомбрин и другие) ацетилирование уксусным ангидридом проводят в присутствии серной, фосфорной или хлорной кислот:

      Иногда  уксусный ангидрид используют для образования смешанных ангидридов в ходе реакции (синтез тримекаина)

 

      В) Ацилирование аминов карбоновыми кислотами. Карбоновые кислоты наиболее дешевые и доступные, но значительно менее активные реагенты, чем их ангидриды. Кроме того, они образуют с аминами соли, которые не ацилируются. Чтобы реакция прошла, реакционную массу необходимо нагревать до тех пор, пока не образуется достаточное количество исходного амина и кислоты. Наконец, реакция карбоновых кислот с аминами является обратимой реакцией:

      Для смещения равновесия вправо применяют избыток кислоты и/или выводят образующуюся воду из сферы реакции (отгоняют или связывают водоотнимающими средствами).

      Для ускорения реакции добавляют минеральную кислоту, в качестве катализатора. Для более полного ацилирования амина в конце реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты.

      Формилирование  и ацетилирование аминов проводят в избытке кислоты: с муравьиной кислотой - при 150°С, с уксусной - при 110-115°С. При этом часто используют не только 100%-ные кислоты, но и кислоты с меньшей концентрацией (например, 80%-ную уксусную кислоту). Нередко реакцию проводят с добавкой бензола. Образующаяся вода отгоняется с избытком кислоты и в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом.

      - Формилирование анилина

      

      Ацетилирование  уксусной кислотой широко применяется, как для получения лекарственных препаратов, так и для синтеза промежуточных продуктов. Например,

      - для синтеза лекарственного препарата фенацетин, который до недавнего времени имел большое значение:

      

      - для синтеза ацетанилида, который является промежуточным продуктом в синтезе ряда препаратов, и долгое время применялся в качестве жаропонижающего средства под названием антифебрин, а также для временной защиты аминогруппы в синтезе сульфаниламидных препаратов:

      Гидролиз  ацильных производных  проводят при нагревании с 5-10%-ным раствором щелочи или с разбавленными минеральными кислотами.

      Примеры ацилирования аминов другими кислотами:

      

      Г) N-ацилирование сложными эфирами карбоновых кислот. Эфиры карбоновых кислот в большинстве своем малоактивны, но не образуют солей с аминами, поэтому реагируют при более низких температурах, чем сами кислоты. Они используются в случае сильных нуклеофилов (гидразина, гидроксиламина) или в случае сильных карбоновых кислот, имеющих электроноакцепторные заместители в a-положении (хлор-, дихлор- и др. уксусные кислоты). Например:

      - В синтезе левомицетина:

      - Для связывания с карбоксиметилполисахаридом  антибиотиков, ферментов, белков. Реакция  идет при комнатной температуре:

      - Для получения арилидов ацетоуксусной, бензоилуксусной и п-нитробензоилуксусной кислот из эфира соответствующей кетокарбоновой кислоты:

      Процесс проводят при нагревании эфира кетокарбоновой кислоты с амином в хлорбензоле или ксилоле. Образующийся при реакции спирт непрерывно отгоняется из реакционной массы. Процесс следует вести в эмалированой или алюминиевой аппаратуре, т.к. железо отрицательно влияет на ход реакции.

      Арилиды ацетоуксусной кислоты экономически целесообразно получать из дикетена. Реакция идет при низкой температуре как в органических растворителях (бензоле, ацетоне), так и в водных растворах:

        

      Д) N-ацилирование амидами карбоновых кислот применяют очень редко из-за малой активности ацилирующего агента. Тем не менее:

      - Амид муравьиной кислоты, который получают из окиси углерода и аммиака, применяется для формилирования аминов:

      

      

      - Мочевина - для получения N-алкилмочевины:

      - Амиды карбоновых кислот - для ацилирования гидроксиламина в синтезе гидроксамовых кислот и ацилирования гидразина в синтезе гидразидов карбоновых кислот:

     О-ацилирование

      О-Ацилирование проводится реже, чем ацилирование аминогруппы и идет менее энергично. Активность ацильных соединений изменяется также, как при ацилировании аминов. Условия реакции зависят от активности субстрата и ацилирующего агента.

      А) О-ацилирование хлорангидридами  кислот. Хлорангидриды – самые активные ацилирующие агенты, реакция со спиртами идет необратимо, можно использовать стехиометрические соотношения реагентов. Однако, они дорогие, токсичные, агрессивные.

      Для связывания выделяющегося хлористого водорода применяют основания или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся хлористый водород легко удаляется из реакционной массы:

      - При получении основания бенкаина применяют щелочь:

      - При получении бензонафтола – гидрокарбонат натрия:

      - При получении метамизила – триэтиламин:

      - При ацилировании стероидных  соединений (миелосана) – пиридин:

      - При получении ацефена ацилирование проводят при кипячении в среде дихлорэтана:

      В ряде случаев гидроксисоединения ацилируют  смесью кислоты и треххлористого фосфора (PCl₃) или хлорокиси фосфора (POCl₃). Вероятно, реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты (салола):

      Б) О-ацилирование ангидридами  кислот. Ангидриды карбоновых кислот - активные ацилирующие вещества, реакция со спиртами необратима, можно использовать стехиометрические количества. Однако, они дорогие и в реакции используется только половина молекулы, поэтому широко применяется, в основном,  уксусный и фталевый ангидриды.