Процессы  ацилирования в химической технологии БАВ

      Ацилированием называют процесс введения ацильной группы в молекулу органического соединения вместо атома водорода или металла. Различают С-, N- и О- ацилирование.

      Ацилирующими агентами являются ацильные соединения общей формулы R-CO-Y, где R = алкил, арил, гетероциклический радикал; Y – уходящая группа = Hlg, R-COO-, OH, OR, NH₂, NHR, NR₂, а также N₃. Кроме этого в качестве ацилирующих агентов используются кетен, дикетен и др.

      Ацильная  группа вводиться в молекулу органического  вещества как с целью временной защиты лабильной группы (чаще всего –NH₂), так и с целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых свойств.

      Ацилирование  является одним из наиболее распространенных процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов, а также в синтезе пролекарств. Многие пролекарства содержат ацильные группы. В организме по мере деацилирования образуются вещества с большей биологической активностью, которые не могут быть введены в организм сразу в большой дозе из-за токсичности или по иным причинам.

       Ацилирование по  атому углерода (С-ацилирование)

      1. С-Ацилирование аренов  по Фриделю-Крафтсу  - синтез ароматических кетонов - по механизму и способам осуществления родственно алкилированию по Фриделю-Крафтсу.

      

      Механизм  реакции - электрофильное замещение, но в отличие от реакции алкилирования - необратимое.

      Катализаторы ацилирования - те же вещества, что и при алкилировании: протонные и апротонные кислоты, оксид алюминия, силикогель и др..

      Механизм  образования электрофильных частиц:

 

      В результате взаимодействия катализатора с ацилирующими агентами образуются электрофильные частицы:

     - Во-первых, биполярный комплекс, который является более слабым, но более вероятным реагентом, чем свободный ацилий-катион.

      - Во-вторых, катионы ацилия [RC^Å=O « RCºO^Å], которые значительно стабильнее, чем алкилкатионы (за счет более равномерного распределения электронного облака по частицы). Соли ацилия выделены и охарактеризованы. Примером может служить борфторид ацетилия CH₃CO^ÅBF₄^-. Их генерируют как кислоты Льюиса, так и минеральные кислоты. Органические кислоты в среде минеральных кислот превращаются в ионы ацилия практически нацело.

      Кислоты Льюиса: во-первых, образуют активные частицы; а во-вторых, взаимодействуют с образовавшимся кетоном, и таким образом выводятся из сферы реакции вместе с продуктом:

     

• поэтому количество кислоты Льюиса должно быть не менее 1 моль на моль субстрата.

     Если  по каким-либо причинам кетон остается в сфере реакции, он образует с катализатором или ацилий катионом вторичную электрофильную частицу, способную взаимодействовать с субстратом, что приводит к образованию побочных продуктов реакции:

      

      В отличие от алкилирования ацилирование аренов не сопровождается полиацилированием, т.к. образующийся кетон менее активен, чем субстрат, и перегруппировками, т.к. ацилий катион более стабилен, чем алкил катион, а реакция необратимая. Однако, при разветвленном радикале может отщепляться СО и образующийся при этом карбокатион не ацилируует, а алкилирует арен:

        

      А) С-ацилирование аренов хлорангидридами кислот широко применяется в синтезе лекарственных веществ. Хлорангидриды кислот - самые активные ацилирующие агенты, но и самые дорогие и токсичные.

      Условия реакции (температура, время, катализатор) зависят от активности субстрата и хлорангидрида.

      - При активном субстрате и хлорангидриде ацилирование аренов  можно вести и без катализатора:

      

      - Однако чаще всего синтез кетонов  осуществляют в присутствии сильного  катализатора - хлорида алюминия - при низких температурах:

      

      - При использовании  хлорида цинка, реакция идет в более жестких условиях. Так, в производстве отечественного транквилизатора феназепама п-броманилин сначала ацилируют по аминогруппе при 100-160°С, а затем в реакционную массу загружают хлорид цинка и поднимают температуру до 190-198°С. Продукт выделяют и гидролизуют разбавленной серной кислотой:

 

      Б) С-ацилирование аренов ангидридами кислот встречается значительно реже, т.к. с субстратом реагирует только половина молекулы ацилирующего агента, что является существенным недостатком метода. В связи с этим  для ацилирования используют, в основном, уксусный и фталевый ангидриды, как наиболее дешевые и доступные. 

      - Уксусным ангидридом ацилируют ацидофобные пятичленных гетероциклы с одним гетероатомом, которые  под действием сильных минеральных кислот разрушаются.  Катализаторами служат протонные кислоты (например, фосфорная) и кислоты Льюиса (хлорид олова IV):

      

      Фталевым  ангидридом в присутствии хлорида цинка ацилируют активные арены, например, фенол в синтезе фенолфталеина (индикатор, слабительное средство):

      Реакцию проводят при 100-105°С. При этом после реакции ацилирования образовавшийся кетон гидроксиалкилирует вторую молекулу фенола.

      При ацилировании менее активных аренов (бензола и его гомологов) используют более активный катализатор. Например, в синтезе бензоилбензойных кислот, которые служат исходным сырьем для синтеза антрахинона и его производных, используют фталевый ангидрид в присутствии хлорида алюминия:

      Хлористый алюминий для проведения этой реакции  берется в избытке (2-2,5 моль на моль фталевого ангидрида). Реакция имеет большое промышленное значение. Также как бензол, с фталевым ангидридом могут взаимодействовать хлорбензол, толуол, нафталин и т.д. 

     В) С-ацилирование карбоновыми  кислотами из-за их малой активности применяется также редко, как и ангидридами. Примером применения этого метода может служить замыкание антрахинонового кольца в кислой среде в вышеприведенном примере.

      Кроме кислот катализатором может быть хлорид цинка (синтез гептилрезорцина):

 

      2. Ацилирование по  Гаттерману-Коху - синтез ароматических альдегидов (разновидность С-ацилирования по Фриделю-Крафтсу). Формилхлорид является нестабильным соединением. Однако соответствующий ему ацилий ион образуется при пропускании безводных оксида углерода (II) и хлористого водорода в смесь арена, хлоридов алюминия и меди (I):

      В реакцию вступают арены, активность которых в реакциях S_E не ниже галогенбензолов (конденсированные полициклические углеводороды, полиалкилбензолы и др.). Фенолы не реагируют. В ароматическое ядро вступает лишь одна формильная группа, почти исключительно в пара-положение к имеющемуся заместителю.

      Выход альдегидов при 25-60°С обычно составляют около 50-60%, но с увеличением давления (до 3-9 МПа) он повышаются до 90%.  

      3. Реакция Вильсмайера  - синтез ароматических альдегидов. В качестве ацилирующих агентов используют диметилформамид, фенилметилформамид или N-формилпиперидин. Катализатором является хлорокись фосфора. В случае соединений, чувствительных к кислотам, POCl₃ можно заменить хлористым бензоилом:

      Субстратами являются ароматические и гетероароматические соединения (в том числе 5-членные ацидофобные гетероциклы), а также олефины с активированным a-водородным атомом:

 

 

      4. Реакция Раймера-Тимана - синтез ароматических о-гидроксиальдегидов из фенолов и хлороформа в щелочном растворе (формилирование через алкилирование). Электрофилом является дихлоркарбен, который образуется при взаимодействии хлороформа со щелочью.

      Субстратом  могут быть замещенные фенолы с заместителями первого рода, нафтолы и замещенные нафтолы, гидрокси производные хинолина, тиазола и т.п., а также пиррол, индол и подобные гетероциклы:

 

      5. Реакция Кольбе-Шмидта - синтез ароматических гидроксикислот из фенолята и двуокиси углерода (С-ацилирование ангидридом угольной кислоты). В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования s-комплекса:

      Процесс проводят в автоклаве, снабженном мощной лопастной мешалкой и специальной рубашкой для обогрева паром высокого давления. Безводный фенолят натрия нагревают до 180°С и под давлением вводят в автоклав двуокись углерода. При этом образуется салицилат натрия.

      Кроме фенолов в эту реакцию вступают также и аминофенолы. Таким образом из м-аминофенола получают п-аминосалициловую кислоту (ПАСК):

 

      6. Ацилирование циклоалкенов  и алкенов. Электрофильные частицы, образующиеся в условиях реакции ацилирования аренов по Фриделю-Крафтсу, могут взаимодействовать с алкенами и циклоалкенами по механизму электрофильного присоединения. Образующиеся при этом b-замещенные карбонильные соединения малоустойчивы, и при определенных условиях отщепляют галогеноводород, воду и т.д. Поэтому при взаимодействии алкенов с ацильными соединениями наряду с продуктами присоединения, образуются и продукты ацилирования:

      Во  многих случаях продукт присоединения  может быть основным:

       N-ацилирование

      - используют как для получения нового соединения, так и для защиты аминогруппы. Процесс можно изобразить в виде следующей схемы:

      Скорость  реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят как от природы ацилирующего агента, так и субстрата.