Предмет и содержание фармацевтической химии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.4.  Доброкачественность  Л.С. Критерии доброкачественности  Л.С

 

Доброкачественность ЛС –  это полное соответствие требованиям  НД.

Проведение определения  доброкачественности ЛС происходит по методикам, с применением реактивов, в контрольно-аналитических лабораториях, либо с привлечением посторонних  организаций.

Доброкачественность определяется показателями качества сырья, продуктов. К ним относятся внешний вид, содержание примесей в допустимых пределах и числовые показатели. Внешний вид  анализируется визуально или  с помощью лупы в соответствии с групповой статьей ГФ на данный вид сырья.

Примеси подразделяют на недопустимые и допустимые. К первым относятся запах, не свойственный данному виду сырья, плесень, чрезмерная загрязненность соломой, бумагой и др., примесь ядовитых растений, помет грызунов, высокая степень зараженности амбарными вредителями.

При наличии недопустимых примесей и дефектов сырье бракуется и  к употреблению не разрешается.

К допустимым примесям относятся: нетоварные части того же растения; товарные ч. растения, изменившие естественную окраску (побуревшие, почерневшие, потерявшие окраску), измельченность, органическая примесь, минеральная примесь. Эти  примеси неизбежно попадают при  заготовке и обработке лекарственного растительного сырья, но содержание их регламентируется НТД.

Важным критерием доброкачественности  целого ряда ЛС является содержание в  них воды.

Основной критерий доброкачественности ЛВ определяется отсутствием в нем токсичных примесей и/или наличием физиологически неактивных примесей в допустимых стандартами пределах. Последние устанавливаются на основании результатов биологических испытаний. Присутствие примесей в допустимых пределах не должно влиять на качество ЛС и его терапевтический эффект; этот факт можно рассматривать как своеобразное указание на степень очистки ЛВ. Однако в слишком большом количестве они снижают концентрацию активной субстанции в ЛС и уменьшают его активность. Условность критерия доброкачественности связана с чувствительностью выбранного метода анализа.

Общие сведения о методах испытаний ЛС на токсичность, стерильность, микробиологическую чистоту, пирогенность.

Эти методы описаны в ГФ 11 том 2. Проведение этих испытаний необходимо для проверки микробиологической чистоты и доброкачественности лекарственных средств.

Испытания на доброкачественность по НТД проводится контрольно-аналитическими лабораториями, центрами контроля качества и др. уполномоченными на это органами, имеющими соответствующую лицензию.

Контрольно-аналитические лаборатории (КАЛ), центр контроля качества (ЦКК) как правило, состоят из двух отдела: контрольно-аналитическое (химическое) и микробиологическое отделение. В случае возникновения необходимости проведения анализов и недостаточной материальной базы лабораторий разрешается привлечение сторонних организаций, имеющих на эти виды работ лицензию. Работы производятся по соответствующим договорам.

Испытания ЛС на токсичность.

Проводят на здоровых белых мышах обоего пола массой 19-21 гр., на которых ранее не проводилось никаких испытаний. За 24 часа до испытания и отбора животных для испытания у них отбираю корм и воду. Каждую серию препаратов испытывают на 5 мышах. Наблюдение за животными ведут в течение 48 часов согласно ГФ 11 и, если в частной статье нет других указаний. Препарат считают выдержавшим испытание, если за это время не погибнет ни одна мышь. В случае гибели одной мыши опыт повторяют снова на 5 мышах, но уже более усредненной массы 20 (+, - 0,5)гр. В случае гибели при первоначальном испытании 2 мышей, повторное испытание проводят на 15 животных и если при повторном испытании ни одна мышь не погибнет, т.е. суммарная гибель животных в двух опытах не превысит 10%, препарат считается выдержавшим испытание, в противномслучае препарат бракуют.

Для испытания на токсичность отбирают по два флакона или ампулы на серию препарата, содержащей не более 10 000 флаконов или ампул. Если количество флаконов больше 10000, то берут по 3 флакону или ампул от каждой серии.

Для проведения испытаний из отобранных флаконов или ампул (смешенная формула) согласно ГФ 11 издания, если нет других требований в частных статьях. Этот самый раствор препарата подогревают до 37 градусов Цельсия и в объеме 0,5 мл вводят в хвостовую вену мыши со скоростью 0,1 мл/с, если в частной статье нет других показаний.

 

Испытания на пирогенность

Проводят на здоровых кроликах, обоего пола не альбиносов, массой 2-3,5 кг, содержащихся на полноценном рационе.

Пирогенность, пирогенная реакция – это резкое повышение температуры после введения лекарства. В течение недели перед опытом кролики не должны терять в массе. В течение трех суток перед опытом у каждого выбранного кролика измеряют температуру. Исходная температура у животных должны быть 38,5-39,5 г.Ц. Не позднее, чем за 18 часов до опыта их переводят в помещения, в которых проводят испытания на пирогенность. Накануне опыта у них отбирают корм, воду дают без ограничений. Если нет других указаний в частных статьях, то для испытания берут два флакона или ампулы от каждой серии до10000 флаконов/ампул, если количество серии первышает 10000 шт., то берут 3 флаконов. Если серия содержит не более 1000 шт, то берут 1 шт. Из отобранных проб готовят смешенный раствор и если нет др. указаний в частных статтьях, то препарат вводят в ушную вену кроликов. Раствор подогретый до 37градусов. Испытания проводят на трех кроликах. Перед введением у животных дважды с интервалом 30 минут измеряют температуру. Различия в температуре не должны отличаться более, чем на 0,2 градуса.

Раствор вводят не позднее, чем через 15-30 минут после последнего измерения. Последующие измерения температуры проводят три раза с промежутками в один час. Раствор считается не пирогенным, если суммарное повышение температуры у трех кроликов меньше или равно 1,4 градусов. Испытание проводят на трех кроликах, если суммарное повышение больше 2,2 градуса, то препарат считается пирогенным. Если общая сумма повышения от 1,5 до 2,2 градуса, то испытание повторяют на 5 кроликах. Если у 8 кроликов общая температура повысилась не меньше, чем на 3,7 градусов, в этом случае препарат считается апирогенным. Если равна или больше 3,7 градусов, то препарат бракуется по пирогенности.

Применяемые материалы, растворители, инструменты должны быть стерильными а апирогенными.

 

Испытание на стерильность.

ЛС для инъекций, гл капли, мази, пленки и др ЛС в отношении которых есть указания в НТД, должны быть стерильными. Она достигается с соблюдением необходимых санитарно-гигиенических условий изготовления ЛС и режима стерилизации.

Отбор образцов для анализа. Образцы для анализа отбирают для контроля каждой серии готовых ЛС в количествах, зависящих от вида стерилизации  числа единиц лекарственного средства.

В случаях стерилизации ЛС в автоклавах при температуре 121 градус (+- 1 градус) и давления 1,1 атмосферы (+- 0,2) образец состоит из 10 единиц. При других видах стерилизации количество образца определяется по формуле: n=0,4N

n – количество единиц в образце.

N – число единиц в исследуемой серии.

При этом n не должно быть меньше 3 и больше 40; N = 10000

 

2.5. Стандартизация  Л.С. Нормативные документы

 

Стандартизация лекарственных  средств - это разработка и применение унифицированных требований и методов к изготовлению и исследованию лекарственных форм.

Качество  лекарственных средств находится в прямой зависимости от качества исходных лекарственных веществ. От чистоты препаратов.

Источниками загрязнения ЛС могут быть:

• примеси материалов, из которых сделана производственная аппаратура, а затем некачественное сырье, которое пошло на изготовление ЛС.

Качество ЛС также  зависит от способа их приготовления, технологических приборов. Качество применяемого сырья и способы  изготовления лекарств должны соответствовать  определенным нормам и требованиям. Это необходимое нормирование осуществляется с помощью специальных руководств, называемых стандартами.

Стандарт  качества лекарственных средств - нормированный документ, содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества, утверждаемый МЗ РФ.

Стандарты в РФ имеют законодательный характер и их требование совершенно обязательны  для всех учреждений и предприятий, всех ведомств, изготовляющих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные  средства.

Стандартами являются государственная фармакопея (ГФ), фармакопейные  статьи (ФС) – срок действия 5 лет, временная  фармакопейная статья (ВФС), ФСП –  фармакопейная статья предприятия  – для конкретного предприятия.

ГОСТ – это  нормативный документ, действующий  на сырье, продукцию, который применяется  и в мед промышленности и в  других промышленностях.

ОСТ – отраслевой стандарт.

ОФС – общая  фармакопейная статья – регламентирует определенный вид лекарственных  средств.

НД – нормативный  документ – срок 5 лет.

 

Государственная фармакопея в РФ - это свод, сборник обязательных государственных стандартов и положений, нормирующий качество наиболее важных ЛС и лек форм, применяемый современной медициной.

Работу по утверждению  стандартов, пересмотру их, уточнению  их отдельных положений проводит фармакопейный комитет МЗ РФ, который  для этих целей привлекает научные  учреждения, отдельных ученых и специалистов с производства.

Выход в свет каждой последующей фармакопеи отменяет то, что было в предыдущей.

В настоящее время  фармакопеи существуют во всех странах  мира, издаются они правительственными органами. Имеется международная  фармакопея, которая издается всемирной  организацией здравоохранения (ВОЗ).

 

Роль международных  стандартов в государственной системе  управления качеством лекарственных  средств.

Отечественная нормативная  документация принимает во внимание международные стандарты, требования, изложенные в документах ВОЗ, международной, европейской фармакопеи, национальной фармакопеи США, Японии и др. экономически развитых стран. Тесная политическая и  экономическое сотрудничество государств и в первую очередь государств в рамках Евросоюза способствовало тому, что большинство европейских  стран присоединились к европейской  фармакопеи и осуществляют стандартизацию на основе требований европейской фармакопеи: Австрия, Бельгия, Дания, Германия, Норвегия, Нидерланды, Франция, Финляндия и пр.

Перспективы европейской  фармакопеи (ЕФ).

Директорат ЕФ в целях координации действий различных государств научного и  технологического прогресса производства и контроля лекарственных средств проводит симпозиумы, конференции, совещания, издает информационные материалы для специалистов. Рассматриваются теоретические и практические проблемы разработки стандартов, качества лекарственных средств. Подчеркивается важность контроля качества лекарственных средств на отдельных стадиях технологического процесса.

При производстве анализов в соответствии со стандартами  применяются те реактивы, которые  указаны в данном стандарте независимо от того, какой это стандарт. Это  делается для того, чтобы исключить  ошибки, связанные с реактивами, методами анализа.

 

2.6. Причины недоброкачественности  ЛС

 

1. Наличие химических примесей, образовавшихся при синтезе и недостаточная  очистка полеченного лекарственного средства (заводской брак).
2. Механические видные невооруженным глазом (кусочки фильтра, упаковки и т.д.). (заводской/аптечный брак)
3. Нарушение технологических регламентов, это дает в отклонение содержания в процентах (заводской/аптечный брак).
4. Изначально недоброкачественные исходные материалы, сырье (заводской/аптечный брак).
5. Нарушение условий хранения, к.п. хлороформ хранится с доступом прямых солнечных лучей, в результате. Особых условий хранения требуют светочувствительные, гигроскопические, выветривающиеся ЛС, а также термолабильные и резина. Несоблюдение температурного режима в случае хранения термолобльных лекарственных средств ведет к потере их доброкачественности.
6. Нарушение сроков хранения ЛС – теряется качество ЛС и оно становится непригодным.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.7. Стабильность ЛС. Сроки годности. Условия хранения.

 

Стабильность лекарственных средств, т.е. их качество можно повысить физическими  и химическими методами.

Физическая  стабилизация основана на защите лекарственных веществ от неблагоприятных факторов внешней среды, а также применением физических приемов при изготовлении лекарственного средства.

Химическая  стабилизация (защита) ЛС основана на подавлении химических процессов, протекающих в лекарственных средствах и достигается применением различных стабилизаторов – особых вспомогательных веществ. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности на протяжении определенного срока хранения.

 

Сроки годности ЛС.

Срок годности – это период времени, в течение которого данное лекарственное  средство или субстанция, а также  лекарственное растительное сырье  по качественным и количественным характеристикам  соответствует требованиям ГФ и  др. НД. Сроки годности ЛС зависят  от протекающих в них физических, химических и биологических процессов.