Хинолин и его производные

     При действии восстановителей или каталитическом гидрировании над Pt хинолин превращается в 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который при дальнейшем гидрировании дает декагидропроизводное. Окисление надкислотами приводит к хинолин-N-оксиду, щелочным раствором КМnО4 или SeO2 в кипящей H2SO4 -к 2,3-пиридиндикарбоновой (хинолиновой) кислоте.

     Электроноакцепторное пиридиновое кольцо в составе молекулы хинолина отличается большей устойчивостью к действию окислителей, чем бензольное кольцо, вследствие чего при окислении этого соединения перманганатом калия образуется хинолиновая кислота: схема 4. При окислении изохинолина образуются продукты деградации каждого из колец – фталевая и цинхомероновая кислоты – примерно в равных количествах: схема 5. Результаты этих реакций в свое время послужили доказательством строения хинолина и изохинолина (12). 

                                      (4)

                                                                                   

                       

                            (5)

     Хинолин и изохинолин являются ароматическими соединениями – гетероаналогами нафталина (10). Атом азота в этих соединениях подобен атому азота в молекуле пиридина, что обуславливает основность этих соединений, возможность их алкилирования с образованием алкилхинолиниевых и -изохинолиниевых солей, а также окисление надкислотами в соответствующие N-окиси: схема 6 

                         (6)

                                                                                       

     Хинолин и изохинолин являются, подобно пиридину, p-электроно-дефицитным гетероциклическим соединениям, причем очевидно, что в большей степени дезактивировано по отношению к электрофильному гетероциклическое ядро. Отметим, что вследствие большей протяженности p-системы снижение реакционной способности при переходе от нафталина к хинолину и изохинолину проявляется в меньшей степени, чем при переходе от бензола к пиридину.

    Реакционная способность, как и в случае пиридина, понижается при протонировании, которое происходит при проведении реакций электрофиль-ного замещения в кислой среде (12). В образующихся в этих условиях хинолиниевом и изохинолиниевом катионах замещение идет по положениям 5 и 8, приводя в случае бромирования хинолина примерно к равным количествам 5-и 8-бромпроизводных. Сульфирование хинолина приводит к 8-хинолинсульфокислоте, при щелочном плавлении которой образуется 8-оксихинолин – известный аналитический реагент, образующий хелатные комплексы с ионами многих металлов, например магния и алюминия: схема 7

                                           (7)

                                                                                     

     При нитровании изохинолина образуется смесь 5-нитро- и 8-нитроизохинолинов в соотношении 9:1: схема 8

 

                              (8)

                                                                                

     N-оксидная группа, как и в случае пиридин-N-оксида, существенно модифицирует реакционную способность хинолинового и изохинолинового ядер, приводя к тому, что реакции электрофильного замещения протекают в более мягких условиях, причем в случае хинолина нитрование идет по положению 4, а в случае изохинолина в тех же условиях – по положениям 5 и 8 (соотношение продуктов 9:1). Это различие связано, по-видимому, с тем, что в случае изохинолин-N-оксида реагирует его протонированная форма, в отличие от хинолин-N-оксида: схема 9 

                                                                   (9)

                                                                                       

     Подобно  a,- и b-пиколинам, метилхинолины,  содержащие метильную группу  в орто- и пара-положениях по  отношению к гетероатому, способны вступать в реакции конденсации в качестве СН-активной компоненты.

     Этим  свойством обладает также 1-метилизохинолин  и, в значительно меньшей степени, 3-метилизохинолин. Эти соединения  в щелочной среде реагируют  с ароматическими альдегидами с образованием продуктов конденсации кротонового типа.

     Окисление  хинолина щелочным перманганатом  даёт хинолиновую (2,3 – пиридиндикарбоновую)  кислоту (12). Даже если бензольное кольцо стабилизи-ровано нитрогруппой, пиридиновое кольцо сохраняется: схема 10 
 

                                                                                                    схема 10 

     Эти  реакции демонстрируют различную  реакционную способность бензоль-ного  и пиридинового ядер. Реакции  электрофильного замещения в  хинолине осуществляются труднее,  чем в бензоле (но легче,  чем в пиридине), причем преимущественно  в положения 5 и 8 бензольного кольца. 
 
 

1.4 Применение хинолина  

     Хинолиновая циклическая система широко распространена в природе. Алка-лоид хинин, традиционно использующийся в качестве противомалярийного средства, также обладает тонизирующим эффектом (13,14). Хинолиновый скелет в течение длительного времени служил основой для поиска синтетических противомалярийных препаратов (13). Один из таких препаратов – хлорохин: формула 6

 

                                                          (6)

                                                                               

     Тетрагидропроизводное оксамнихин используется для борьбы с шис-тосомой, которая служит основной причиной заболеваний в тропических регионах(14).

     8-оксихинолин (оксин) широко используется в аналитической химии для обнаружения многих металлов, дающих с ними внутрикомплексные соли оксинаты (хелаты) за счет участия свободной пары электронов азота, а также как дезинфицирующие средства (хиназол) (13), 5-хлор-7-иод-8-оксихинолин (энтеросептол) применяется для борьбы с кишечными заболеваниями (15). Он столь полно связывает ионный кобальт (но не кобальт кобаламина – витамина B12), что жизнь бактерий становится невозможной.

     После модификации молекулы хинолина (или нафтиридина) путем введения в нее атома фтора появились антимикробные препараты с уникальными свойствами, которые получили обобщенное название "фторхинолоны". В настоящее время группа фторхинолонов по количеству современных антимикробных лекарственных средств уступает только b-лактамным антибиотикам. Большая номенклатура препаратов группы фторхинолонов свидетельствует об их значении для лечения бактериальных инфекций. В настоящее время фторхинолоны занимают одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций различного генеза и локализации.

     После появления первого фторхинолона (норфлоксацин) были синтезирова-ны многочисленные соединения этого ряда и значительная часть из них (около 15 препаратов) дошла до клинического использования, однако не все из них получили широкое применение (13).

     Существует также несколько других семейств изохинолиновых алкалоидов, которые часто встречаются в растениях, произрастающих в Великобритании; предшественником всех этих соединений в природе служит тирозин.

     Ксилольный раствор смеси хинолина с S (6:1) - яд Розенмунда-Цетше - используется при восстановлении хлорангидридов карбоновых кислот до альдегидов (8) в присутствии 0,5% Pd на BaSO4 или Pd/C;

     Хинолин с порошком Сu применяют для декарбоксилирования непредель-ных кислот и дегидрогалогенирования продуктов взаимодействия енолов с дихлоркарбенами.

     Также хинолин часто используется в лаборатории в качестве высококипя-щего основного растворителя.                                                                        

     Производные хинолина - основа производства многих лекарственных препаратов, например энтеросептола, аминохинола, трихомонацида, хиноцида и др., а также цианиновых красителей. Рассмотрим некоторые производные хинолина  более подробно.

     ЭНТЕРОСЕПТОЛ (8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин), мол. м. 305,50; желтоватые кристаллы, т. пл. 180 °С (с разл.), практически не раств. в воде, плохо раств. в диэтиловом эфире, раств. в ДМФА, пиридине, горячей СН3СООН, этилацетате, в кипящих этаноле (1:43) и хлороформе (1:120). Разлагается при контакте с окислителями, темнеет на свету. Получают хлорированием 8-гидроксихинолина с помощью С12 и последующим полированием разл. реагентами (в частности, смесью KI с СаОС12).

Энтеросептол  обладает антисептич. св-вами, оказывает  антибактериальное и антипротозойное  действие: формула 7 

                                                                                        (7)

                                                                             

     Первоначально применялся вместо йодоформа для дезинфекции, позднее - для лечения некоторых желудочно-кишечных заболеваний. Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта и рассматривается как местно действующий препарат. Вследствие отрицательного влияния на микрофлору кишечника и ряда побочных эффектов в некрых странах энтеросептол в медицине не используют (15). 

     АМИНОХИНОЛ ( Aminochinolum ). 7-Хлор -2- (2-хлорстирил) -4 - (4-диэтиламино - 1 - метилбутиламино)- хинолина трифосфат. Аморфный порошок желтого цвета.

     Медленно растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

Эффективен при  некоторых протозойных инфекциях и коллагенозах (15).

Применяют для лечения лямблиоза, красной волчанки и кожного лейшманиоза, неспецифического язвенного колита, для лечения и профилактики токсоплазмоза: формула 8

                                                   (8)

                                                                                      

    ТРИХОМОНАЦИД ( Trichomonacidum ). 2 - (4-Нитростирил) - 4 - (1-метил-4-диэтиламинобутиламино) -6-метоксихинолина трифосфат. Желтый или буровато-желтый аморфный порошок. Растворим в воде, практически нерастворим в спирте. Обладает высокой активностью в отношении трихомонад (15). Применяют для лечения урогенитальных заболеваний, вызываемых Trichomonas vaginalis у женщин и мужчин: формула 9 

                                                 (9)

                                                                                       

     ХИНОЦИД ( Chinocidum ). 6-Метокси-8-(4- аминопентил) -аминохинолина дигидрохлорид. Синонимы: Quinocide, Quinocidum. Оранжево-желтый кристаллический порошок, горький на вкус. Очень легко растворим в воде (1:2), трудно - в спирте. Препарат действует на параэритроцитарные формы малярийного паразита, которые обусловливают отдаленные рецидивы. Применяют для предупреждения не только отдаленных рецидивов трехи четырехдневной малярии, но и проявлений этих форм малярии после прекращения личной химиопрофилактики при имевшем место высоком риске заражения (15). Препарат оказывает гамотропное действие на половые формы всех видов плазмодиев: формула 10 

                                           (10)

                                                                                 

     СОВКАИН (Sovcainum) Белый кристаллический порошок, очень легко растворим в воде и спирте. Гигроскопичен. Совкаин обладает высокой анестезирующей активностью, оказывает более продолжительное, чем у новокаина, действие, однако весьма токсичен (15). Применяют ограниченно для спинномозговой анестезии, реже в сочетании с новокаином для

инфильтрационной и проводниковой анестезии: формула 11 

                                        (11)

                                                                              

     БИГУМАЛЬ — N1-n-хлорфенил-N5-изопропилбигуанида гидрохлорид — белый кристаллический порошок, горького вкуса. Мало растворимый в воде, трудно — в этиловом спирте.