Современные теории старения

Министерство  сельского хозяйства  Российской Федерации. 

Департамент кадровой политики и  образования. 

Санкт - Петербургский Государственный  Институт Ветеринарной медицины. 
 
 
 
 
 

Кафедра Патологической Физиологии. 
 
 
 
 
 
 
 

Реферат на тему:

«Современные  теории старения».  
 
 
 

Выполнила:

Студентка III курса 9 группы

Петрова Екатерина Александровна. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Санкт - Петербург

2011 год. 

Содержание. 
 

1. Введение.
2. Современные теории старения

- Эволюционная  теория и видо-специфичное старение.

- Свободнорадикальная теория.

- Митохондриальная  теория.

- Теория гликозилирования  белков.

- Теломеры.

- Элевационная  теория Дильмана.

      - Иммунологическая теория.

   - Апоптоз  и старение.

3.   Заключение.

4.   Литература. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение. 

    Старение — в биологии процесс постепенного нарушения и потери важных функций организма или его частей, в частности способности к размножению и регенерации.     Вследствие старения организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды, уменьшает и теряет свою способность бороться с хищниками и противостоять болезням и травмам.

    Продолжительность  жизни очень сильно разнится  между видами животных. Несколько факторов имеют свое влияние на неё. В большинстве случаев продолжительность жизни зависит от плодовитости животного: чем больше потомства оно даёт, тем меньше живёт. Кроме того, продолжительность жизни зависит от размера животного, размера его мозга и метаболической активности. Например, как правило, меньшие по размеру животные имеют меньшую, а большие по размеру — большую продолжительность жизни.

   Все млекопитающие являются многоплодными организмами, у которых старение протекает медленно и охватывает практически все системы организма. Общие изменения включают снижение основной массы тела (живых клеток и костей) при возрастании общей массы за счёт возрастания количества жировых отложений и содержания воды. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Современные теории старения. 

   Существует огромное количество классификаций теорий старения, исследователи выделяют множество групп - теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение это весьма условно, т.к. теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Сейчас научный мир все больше интересуется проблемой старения, созданы институты по этой проблеме, исследовательские группы и т.д. Накапливается огромный объем данных и, может быть уже очень скоро процесс старения будет разгадан. 
 

Эволюционная  теория и видо-специфичное  старение.

    Эта теория зародилась, когда Рассел Уоллес, знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически - программируемом старении.     Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар, если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении. 
   Если старение- продукт действия сил эволюции, то оно должно быть программируемым. Но в природе большинство животных гибнет от несчастных случаев, конфликтов и болезней, и в этих условиях кажется сомнительным, что старение предопределено эволюцией. С другой стороны - уже на ранних стадиях старения снижается способность животного выжить, таким образом, происходит селекция против старых особей. 
   Представители альтернативной точки зрения сравнивают генетическое программирование с конструированием спутника для сбора информации о планете. Конструирование сконцентрировано на том, чтобы гарантировать, что спутник достигнет места назначения и представит собранные данные, когда облетит планету. Аналогия образная, под спутником подразумевается репродуктивный период.  Одной из целей репродукции является разрушение особи. 
 
   Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердцебиений у них одинаковое в течение жизни, просто у слона 30 в минуту, а у мыши 300. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений. Оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал (он характерен и для других млекопитающих, но у человека он равен приблизительно 800ккал - мозг использует больше энергии, чем любой другой орган). Геронтологи, которые сравнивали продолжительности жизни различных видов, объясняют это противоречие тем, что корреляция продолжительности жизни и веса гораздо лучше, чем корреляция с массой мозга у приматов. 
   Значимые характеристики вида также влияют на продолжительность жизни у разных видов: большой размер, способность летать, мозг, наличие иголок, раковины или панциря, холоднокровие. Все, кроме последней характеристики, снижает уязвимость для хищников. 
Конкуренция особей одного вида за партнеров и ресурсы более важна, чем хищники и другие опасности. Эволюционные силы позволяют развиваться более сильным и устойчивым животным, это подразумевает и оставление как можно большего числа потомков, и каждый потомок должен получать больше заботы и ресурсов. Выживание генов лучше обеспечивается увеличением продолжительности жизни и репродуктивного периода "репродуктивно-успешных" взрослых особей, у которых будет больше потомства, значительное число которых не выживет и не станет репродуктивно-активными особями. 
Коротко - живущие организмы растрачивают метаболическую энергию на антиоксиданты и репарацию ДНК вместо того, чтобы использовать ее для роста и репродукции. Когда у животного есть враги, то эволюция вкладывает некоторые ресурсы в быструю репродукцию и репарацию (в том числе и репарацию ДНК), а большее количество генетических ресурсов в удлинение репродуктивного периода (а значит, удлиняется и продолжительность жизни). Например, у птиц мембрана митохондрий содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, что делает их менее уязвимыми для перекисного окисления. Белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий генерирует у птиц меньше свободных радикалов, чем у млекопитающих. Это свидетельствует о том, что животные с хорошо сконструированными клетками могут жить несколько столетий. Человеческие стволовые клетки теоретически могут жить миллионы лет благодаря усиленной продукции ферментов ДНК- репарации, антиоксидантных ферментов и теломеразы. 
   Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Подобные исследования проводит Майкл Роуз в Университете Калифорнии. В своих работах он исследовал многие поколения дрозофил и определил, что те особи, которые оставляют потомство в конце жизненного цикла, живут на 30% дольше других.

   К сожалению, такие разносторонние исследования проводятся на лабораторных моделях, которыми давно стали дрозофилы. Подобные исследования на людях сильно затруднены в силу биологических причин - невозможно в полной мере проследить столько поколений людей. 
 
   Если говорить о самой теории, то она мало конкретизирована и представляет обобщение других теорий (хотя появилась раньше, чем другие), например свободнорадикальной теории, теломеразной и других.

Свободнорадикальная теория.

   Эта теория была выдвинута Денхамом Харманом в 1956 году. Сторонники этой теории считают, что накопление повреждений в результате оксидативного стресса приводит к возрастзависимому повреждению тканей, канцерогенезу и, наконец, к старению. 
   В настоящее время свободные радикалы - одна из самых популярных тем для обсуждения, не только в научной общественности, но и в СМИ. Одна из теорий старения связана с оксидативным стрессом. Так что же это такое свободные радикалы и оксидативный стресс? 
   Ядро атома окружено электронными орбиталями, каждая из которых содержит максимум по 2 электрона с разными спиновыми квантовыми числами. Атом водорода имеет одну внешнюю орбиталь, атомы азота, углерода и кислорода имеют по 4 внешние орбитали, захватывающие 8 электронов. Атомы более стабильны, когда орбитали заполнены электронами. Свободные радикалы - это высокоактивные молекулы или атомы, имеющие неспаренные электроны на внешней орбитали, которые не задействованы в образовании химической связи. Атомы или небольшие молекулы, являющиеся свободными радикалами, более нестабильны, чем большие, так как последние могут захватывать электрон для образования резонансной структуры (т.е. стабильную структуру). 
   Свободные радикалы могут повреждать нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы, в частности, супероксид - анион (superoxide (.O2−)), оксид азота (nitric oxide (.NO)) и гидроксильный радикал (hydroxyl radical (.OH)). Оксид азота относительно неактивный радикал, который живет всего несколько секунд, быстро реагируя с кислородом.  Но если он взаимодействует с супероксид - анионом, то образуестя пероксинитрит (peroxynitrite (ONOO−)), который разлагается с образованием гидроксильного радикала. Пероксинитрит, как и гидроксильный радикал, реагируют непосредственно с белками и другими макромолекулами с образованием альдегидов и кетонов, поперечных сшивок и продуктов перекисного окисления липидов. Только 1-4% однонитевых разрывов ДНК провоцируется пероксинитритом и гидроксильным радикалом. Кроме того, перекись водорода (hydrogen peroxide (H2O2)) и гипохлорит (hypochlorite (OCl-)) сами по себе не являются свободными радикалами, но эти кислород - содержащие молекулы могут облегчать образование свободных радикалов. Все эти кислород - содержащие молекулы объединены термином активные формы кислорода (АФК, ROS). АФК действуют на основания в составе нуклеиновых кислот, аминокислот боковых цепей белков и двойные связи в ненасыщенных жирных кислотах. Повреждение макромолекул (и клетки в целом) в результате действия АФК называется оксидативным стрессом. 
   Свободнорадикальная теория имеет огромное число ярых сторонников и столько же ярых противников. Интернет и другие источники переполнены информацией о свободных радикалах. В знаменитой биомедицинской базе данных PubMed хранится 164567(!) статей о свободных радикалах. Исследованиями этой проблемы занимаются во многих научных центрах по всему миру. Объем информации настолько велик, что обозреть все не представляется возможным.

   Однако, как отмечалось выше, есть и противники этой теории. Среди них Рендольф Хоус и Энтони Линнен, который в свое время был ярым ее сторонником, но потом пересмотрел свои взгляды. Хоус в 2006 году выпустил монографию "Свободнорадикальная фантазия: богатство парадоксов". Исследователи отдают должное роли этой теории в истории, но отмечают в ней некоторые ошибки. Они считают, что оценка уровня свободных радикалов завышена, известны и эффективно работают системы репарации, свободные радикалы участвуют в выработке энергии и регуляции клеточного метаболизма, гомеостаза. Широкое использование антиоксидантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением.  
   В любом случае, в свободнорадикальной теории есть рациональное зерно, но остается много неразрешенных вопросов: 

1) Почему если теория верна, антиоксиданты неэффективны? 
 
2) Как можно защитить клетку и организм в целом от оксидативного стресса? 
 
3) Как активизировать внутренние резервы? 
 
4) Как определить тот лимит, после которого возникает рак, диабет, атеросклероз и прочие спутники старения?  

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Митохондриальная  теория. 

   Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории.    Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают свободные радикалы, токсины, лекарства. Большое значение при повреждении митохондриальной ДНК имеют близость к электрон-транспортной цепи и недостаток гистонов, защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление AP-сайтов и другие виды повреждений. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом. Повреждение митохондриальной ДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК. 
   Многие исследования показали возраст-зависимый характер накопления повреждений митохондриальной ДНК в скелетных мышцах, сердечной мышце, мозге и печени. Основную роль в повреждении играет 8-оксогуанин. Уровень 8-оксогуанина в митохондриальной ДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная 
продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны. 
   Мутации митохондриальной ДНК играют огромную роль в повреждении таких постмитотичных клеток, как нейроны, и в возникновении нейродегенеративных заболеваний. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение митохондриальной ДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона.  
   Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (апоптозом и некрозом). При нейродегенеративных заболеваниях были обнаружены мутации митохондриальной ДНК и связанные с ними нарушения биоэнергетики. 
   Более 50 лет назад было высказано предположение, что нарушения функционирования митохондрий имеют значение в канцерогенезе. Было показано, что мутации в некоторых сайтах на митохондриальной ДНК способствуют росту опухоли и снижению апоптоза.  
   Накопление повреждений ДНК в процессе оксидативного стресса - это основа свободнорадикальной теории старения Хармана. Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке - окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение митохондриальной ДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению митохондриальной ДНК - замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Теория  гликозилирования белков.

   Белки могут повреждаться свободными радикалами и через гликозилирование. Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к аминогруппам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).  
 
  

    Amadori product-это кетоамин. Гликозилирование и образование кетоамина - обратимые реакции, окисление кетоамина с образованием конечных продуктов гликозилирования - необратимая. 
   Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании конечных продуктов гликозилирования в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. Образование конечных продуктов гликозилирования с поперечными сшивками в коллагене сосудов вовлечено в возникновение атеросклероза и нефропатии при диабете, катаракты и болезни Альцгеймера.  
   Образование конечных продуктов гликозилирования - универсальный признак старения в кожи, мышцах, легких, сосудах и др. органах.  
   Белки имеют разную продолжительность жизни, кристаллины в хрусталике глаза существуют длительное время. Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию КПГ.  
В экстрацеллюлярном матриксе стареющей кожи образуется продукт гликозилирования коллагена - глюкосепан. 
   Глюкосепан в 2 раза чаще встречается у диабетиков. При условии, что при диабете TGF−ß индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется, легко понять, почему склеротические процессы усиливаются с возрастом. 
Коллаген - самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его структуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте.  
   Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара. 
   В Университете Варвика проводятся исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении. Недавно ученые из этого института - Найла Раббани и Пол Торнелли опубликовали статью "Дикарбоновые сшивки повреждают электростанции: гликозилирование митохондриальных белков и оксидативный стресс".