Прогерия как модель ускоренного онтогенеза. Виды прогерий у человека

    РЕСТРИКТИВНАЯ ДЕРМОПАТИЯ

    Рестриктивная дермопатия (Restrictive dermopathy) представляет собой редкий аутосомно-рецессивный синдром. Это летальное перинатальное прогероидное заболевание, характеризуемое задержкой роста, плотной и жесткой кожей, облысением, микрогнатией и другими нарушениями костей, вызывается делецией гена ZMPSTE24, кодирующего протеазу, необходимую для эндопротеолитического процессинга преламина А в зрелый ламин. Таким образом, как и синдром Хатчинсона-Гилфорда, она вызывается дефектом биогенеза ламина А.

    ПИГМЕНТНАЯ  КСЕРОДЕРМА

    Есть  целая группа генетических заболеваний, связанных с дефектами различных  форм репарации ДНК и имеющих  отдельные симптомы, указывающие  на процессы ускоренного старения. Среди таких патологий одной  из наиболее изученных является пигментная ксеродерма (Xeroderma pigmentosum) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуемое гиперчувствительностью к свету, ненормальной пигментацией и предрасположенностью к раку кожи, особенно на подверженных солнцу участках тела. Имеются различные симптомы от умеренных кожных нарушений до тяжелых повреждений кожи. Данное заболевание вызывается генетическими дефектами раннего этапа эксцизионной репарации нуклеотидов. Существует семь комплементарных групп генов пигментной ксеродермы (от XPA до XPG). Группа G (XPG) кодирует белок с молекулярной массой 133 кДа, который имеет структура-специфичную эндонуклеазную активность и функционирует как 3'-нуклеаза в реакции двойного разрезания при эксцизионной репарации нуклеотидов. Первичные культуры эмбриональных фибробластов, полученные от XPG-дефицитных мышей, характеризуются активацией транскрипционного фактора р53 и преждевременным старением. Гены ксеродермы группы B и D (XPB, XPD) кодируют субъединицы транскрипционного фактора TFIIH.

    ТРИХОТИОДИСТРОФИЯ

    Заболевание трихотиодистрофия (Trichothiodystrophy) проявляется в пониженном содержании серы в волосах и в их повышенной ломкости, задержке умственного развития, гиперчувствительности к ультрафиолету и в других врожденных аномалиях. Причина заболевания - мутации в генах XPB и XPD, кодирующих субъединицы транскрипционного фактора TFIIH. Продукты генов XPB и XPD имеют геликазную и АТФ-азную активность и участвуют в формировании "транскрипционного пузырька", а также в эксцизионной репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией (Transcription-coupled repair).

    СИНДРОМ КОКЕЙНА

    Синдром Кокейна (Cockayne syndrome) - редкое наследственное заболевание, при котором индивид не способен к росту, обладает короткой продолжительностью жизни и нейрологической дисфункцией. Клетки больных синдромом Кокейна чувствительны к ультрафиолету и окислительным формам повреждения ДНК, поскольку характеризуются дефектом одного из механизмов эксцизионной репарации нуклеотидов - связанного с транскрипцией репарационного процесса, предназначенного для удаления крупных повреждений транскрибируемых цепей ДНК активных генов. В разных вариантах синдрома Кокейна могут иметь место нарушения функции нескольких генов (CSA, CSB, XPD и XPG), каждый из которых вносит свой вклад во взаимодействие процессов репарации и транскипции.

    АТАКСИЯ-ТЕЛАНГИЭКТАЗИЯ

    Больные аутосомно-рецессивным заболеванием атаксией-телангиэктазией (Ataxia telangiectasia) страдают от нейрональной дегенерации, преждевременного старения и  увеличения частоты возникновения опухолей. In vitro клетки больных данным синдромом ускоренно теряют теломеры вследствие их оксидативного повреждения. Пациенты с атаксией-телангиэктазией несут мутацию в гене Atm(ataxia teleangiectasia mutated), кодирующем киназу ATM, главный сенсор повреждения ДНК в клетке. Распознавая повреждение ДНК в контрольных точках клеточного цикла, ATM фосфорилирует такие белки-мишени как р53, Chk1, Chk2,BRCA1, NBS1, FANCD2, гистон H2AX, которые, в свою очередь, индуцируют задержку клеточного цикла и репарацию ДНК. Мутации в генах некоторых мишеней ATM тоже приводят к ускоренному старению.

    СИНДРОМ ПОЛОМОК НИДЖМЕДЖЕНА (NBS)

    К таким мутациям относится и причина  синдрома поломок Ниджмеджена (Nijmegen breakage syndrome). Больных отличает микроцефалия, особая форма лица, низкорослость, иммунодефицит, радиочувствительность, предрасположенность к лимфоидным разновидностям рака. В случае мутации гена NBS1 возникает нестабильность хромосом в результате дефекта структур Холлидея, образующихся в процессе пострепликативной рекомбинационнойрепарации двухцепочечных разрывов ДНК.

    АНЕМИЯ  ФАНКОНИ 

    Симптомы  анемии Фанкони (Fanconi anemia) - дефекты развития (например, отсутствие пальцев), нарушения функции красного костного мозга, острая миелогенная лейкемия и другие формы рака, зачастую не позволяющие дожить до зрелого возраста. Всего известно 7 генов, способных приводить к анемии Фанкони: FancA, FancB, FancC, FancD, FancE, FancF и FancG. Продукты этих генов фосфорилируются ATM и участвуют в репарации ДНК и задержке S-фазы клеточного цикла.

    СВЯЗЬ ПРОГЕРИЙ С ТЕЛОМЕРАМИ

    Многие  из перечисленных частичных прогерий сопряжены с короткими теломерами: синдром Вернера, RTS, прогерия Хатчинсона-Гилфорда, атаксия телангиэктазия, NBS. В свою очередь, ускоренное укорочение теломер при прогериях, обусловливая репликативное старение дифференцированных соматических клеток и дисфункцию стволовых клеток, вызывает симптомы, во многом напоминающие нормальное старение, такие как потеря волос, поседение, дистрофия ногтей, снижение костной массы, гематологические заболевания, иммунодефициты.

    ВРОЖДЕННЫЙ  ДИСКЕРАТОЗ

    Еще более убедительный пример роли теломер в прогериях и старении в целом - заболевание врожденный дискератоз (dyskeratosis congenita). 
Врожденный дискератоз существует в двух формах. Х-сцепленная форма вызвана мутацией гена белка дискерина, участвующего в обеспечении функции теломеразы. Аутосомно-доминантная форма вызвана дефектом в гене РНК компонента теломеразы. В результате, пациенты с врожденным дискератозом имеют низкую активность теломеразы и короткие теломеры и умирают в ранней зрелости от нарушений в красном костном мозге, рака или легочных осложнений. Некоторые пациенты с врожденным дискератозом характеризуются высокой частотой карцином, что предполагает вклад укорочения теломер в возрастзависимое возникновение рака.

4. Общие причины прогерий

    Как мы видим, разнообразие частичных прогерий огромно. В то же время, четко выявляются механизмы, их обусловливающие:  
-         Нарушение свойств теломер, хроматина и клеточного ядра  
-         Нарушение репарации и репликации ДНК, генетическая нестабильность  
-         Нарушение экспрессии генов  
-         Репликативное старение  
-         Повышенная чувствительность клеток к апоптозу  
-         Элиминация стволовых клеток 
Вполне вероятно, что те же самые механизмы задействованы в "нормальном" старении.

5. Перспективы исследований 
    

Однако, следует признать, что не все еще  ясно, например: 
-        В чем состоят сходства и в чем - различия частичных прогерий и обычного старения? 
-        Каким образом связаны между собой генетические причины всех прогерий, что является определяющим фактором? 
-        Какие из симптомов прогерий являются причиной, а какие - следствием ускоренного старения? 
-        Как противостоять ускоренному старению?