Прогерия как модель ускоренного онтогенеза. Виды прогерий у человека

    Министерство  образования и науки Украины

    Национальный  технический университет

    “Харьковский политехнический институт”

    Кафедра биотехнологии и аналитической  химии 
 
 
 

Реферат на тему:

    Прогерия  как модель ускоренного онтогенеза. Виды прогерий у человека. 
 
 

                                                                                     Выполнила      

                                                                                     студентка гр. О-59б

Пошукайло А.В.

Проверил: Мартынюк Н.М. 
 
 
 
 
 

Харьков-2011

    Содержание

1. Вступление………………………………………………………………3
2. Общая характеристика прогерий………………………………………3
3. Виды прогерий…………………………………………………………..4

3.1 Синдром  Вернера……………………………………………….…...4

3.2 Синдром Томпсона-Ротмунда………………………………………6

3.3 Синдром Блума………………………………………………………7

3.4 Синдром Хатчинсона-Гилфорда……………………………………7

3.5 Рестриктивная дермопатия………………………………………...10

3.6 Пигментная ксеродерма……………………………………………10

3.7 Трихотиодистрофия………………………………………………...11

3.8 Синдром Кокейна…………………………………………………...12

3.9  Атаксия-телангиэктазия…………………………………………...12

3.10 Синдром  поломок Ниджменджа………………………………….13

3.11 Анемия  Фанкони…………………………………………………..13

3.12 Врожденный  дискератоз…………………………………………..14

   4. Общие  причины прогерий………………………………………………..14

     5. Перспективы исследований………………………………………………15 
 
 
 
 
 

1. Всупление

    Старение  населения сегодня не сравнить ни с одним известным этапом развития человечества.

    При этом о самом процессе старения известно слишком мало: людям просто не хватает жизни, чтобы исследовать его.

    Медленное развитие и сложность старения делают трудным изучение патогенеза сердечно-сосудистых и других связанных со старением расстройств. Наличие человеческой модели ускоренного старения будет способствовать развитию потенциальных методов лечения прогерии и позволит понять старение.

    Пожалуй наиболее ярким доказательством  определяющей роли генов в старении являются моногенные болезни с признаками ускоренного старения (прогерии). Уникальные особенности прогерии напоминают процесс старения. Особенно ученые интересуются прогерией в надежде, что она даст подсказки к нормальному процессу человеческого старения. Однако заболевание это чрезвычайно редкое. В настоящее время в мире лишь у 64 детей есть этот страшный диагноз. О причинах данных заболеваний и их связи с естественным старением и пойдет речь. 

2. Общая характеристика прогерий

   Одним из подходов к изучению молекулярных основ старения человека является выяснение  причин заболеваний преждевременного старения - так называемых частичных прогерий. В большинстве своем они моногенны, а значит, легко поддаются анализу. Недостатком данного подхода является то, что иногда их симптомы лишь напоминают свойства нормального старения, либо представлены не все свойства. Например, симптомы старения при прогериях более выражены и могут появляться в другой последовательности, чем в случае с "нормальным" старением. В частности, рост ногтей замедляется при старении, тогда как при прогериях с короткими теломерами останавливается полностью. Истончение бровей при старении следует за потерей волос на голове, но, наоборот, предшествует ему при прогериях.   
Таким образом, мутации определенных генов у человека приводят к тяжелым заболеваниям, связанным с признаками преждевременного старения. Что это за заболевания и какие гены их обусловливают? 

3. Виды прогерий

      СИНДРОМ ВЕРНЕРА

    

    Одним из наиболее известных заболеваний с признаками ускоренного старения является синдром Вернера (прогерия взрослых) - аутосомно-рецессивное заболевание (то есть контролируется рецессивными аллелями аутосомного гена), характеризующееся проявлением симптомов преждевременного старения кожи, сосудистой и репродуктивной системы, костей. могут возникать в возрасте 14-18 лет, проявляясь отставанием в росте, поседением, которое быстро становится универсальным и иногда сочетается с прогрессирующей алопецией.

    На 3-м десятилетии  синдрома Вернера возникают двусторонняя катаракта, изменения голоса (слабый, хриплый и высокий), а также поражения кожи: склероцермоподобные изменения лица и конечностей, язвы на ногах, сухость кожи, мозоли в области подошв, телеангиэктазии. Больные приобретают характерный вид: низкий рост, лунообразное лицо с заостренными чертами, «птичьим носом», резко выступающим подбородком, сужением ротового отверстия (лицо имеет сходство со «склеродермической маской»), псеводоэкзофтальм, полное туловище и тонкие конечности. Атрофия сальных и потовых желез приводит к снижению сало- и потоотделения. На костных выступах и дистальных отделах конечностей возникают очаги гиперкератоза, отмечается диффузная гиперпигментация с участками гипопигментации; на стопах и голенях после травм образуются трофические язвы, на подошвах — кератоз; изменяются ногтевые пластинки. Помимо истончения и атрофии конечностей типичны костно-мышечные изменения, метастатическая кальцификация, генерализованный остеопороз, эрозивные остеоартриты, ограничение подвижности пальцев кистей (напоминающие склеродактилию), сгибательные контрактуры, болезненность конечностей, плоскостопие, деформации кистей (подобные таковым при ревматоидном артрите), осложненный септический артрит, остеомиелит. При рентгенологическом исследовании обнаруживаются остеопороз костей голеней и стоп, метастатические гетеротопические кальцинаты мя ких тканей (кожи, подкожной жировой клетчатки и др.), особенно сухожилий и связок коленных, локтевых и голеностопных суставов и периартикулярных тканей. Отмечаются медленно прогрессирующая катаракта, преждевременный атеросклероз с нарушением деятельности сердечно-сосудистой системы. У многих больных снижен интеллект.

    На 4-м десятилетии  синдрома Вернера, нередко на фоне эндокринных заболеваний (сахарного диабета, гипогонадизма, дисфункции паращитовидных желез и др.), у 5-10% больных развиваются злокачественные новообразования внутренних органов, костей (рак молочной железы, тиреоидная аденокарцинома, остеогенная саркома, менингиома, астроцитома и т.д), кожные раки. Смерть обычно наступает от сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований.

    При гистологическом  исследовании синдрома Вернера выявляют атрофию эпидермиса и придатков кожи с сохранением эккринных желез, дерма утолщена, коллагеновые волокна гиалинизированы, содержание глюкозоаминогликанов повышено, нервные волокна и сосуды подвержены деструкции. Подкожная жировая клетчатка и подлежащие мышцы атрофичны.

    При синдроме Вернера аутосомно-рецессивная  мутация в гене WRN, находящемся  на хромосоме 8, приводит к нарушению функции особой ДНК-геликазы. Основная роль белка WRN в клетке - реинициирование блокированных репликационных вилок. В результате мутации вызывается нарушение репликации и репарации ДНК, экспрессии генов, ускоренное укорочение теломер и повышенная чувствительность клеток к апоптозу

    ДНК-ГЕЛИКАЗЫ

 

    Здесь стоит напомнить, что такое ДНК-геликазы. Данные ферменты расплетают двухцепочечную ДНК, что является необходимым условием для большинства молекулярно-генетических процессов, таких как синтез копий ДНК (репликация), а также транскрипция РНК и репарация ДНК.

    СИНДРОМ РОТМУНДА-ТОМПСОНА (RTS)

 

    Для генетически близкого заболевания, аутосомно-рецессивного синдрома Ротмунда-Томпсона, характерно наличие особой гиперпигментации кожи (пойкилодермия), гиперчувствительности к солнечным лучам, задержки роста, гипогонадотропного гипогонадизма, анемии, контрактуры мягких тканей, гиподонтии, ювенильных катаракт, проблем с ростом волос, остеогенной саркомы (последнее заболевание является отличительным признаком и при синдроме Вернера). Как и ген предыдущего заболевания, ген данного заболевания (RECQL4) относится к семейству RecQ 3'-5' ДНК геликаз, которые участвуют в поддержании стабильности генома через регуляцию репликационной вилки.

    СИНДРОМ БЛУМА

 

    При аутосомно-рецессивном синдроме Блума (Bloom syndrome) отмечены гиперчувствительность к ультрафиолету, иммунодефицит, малорослость, остеосаркомы (являющиеся причиной смерти до 30 лет у больных с данным синдромом). Характерные для старения признаки менее выражены, чем при предыдущих синдромах, например, наблюдается преждевременная менопауза у женщин. Вследствие мутации в гене BLM, принадлежащем к генам ДНК-геликаз, синдром характеризуется нестабильностью генома и повышенным риском канцерогенеза.

    СИНДРОМ ХАТЧИНСОНА-ГИЛФОРДА

    

    Очень часто, когда говорят о прогериях, имеют в виду именно синдром Хатчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford syndrome), так называемую "прогерию детей". Это крайне редкое заболевание (<1/1000000, тогда как частота предыдущих прогерий составляет в среднем <1/100000). Дети, страдающие прогерией, выглядят нормальными в течение 6-12 месяцев после рождения. После этого у них развиваются симптомы, характерные для преклонного возраста: морщинистая кожа, облысение, ломкость костей и атеросклероз, что, как правило, приводит к их гибели в возрасте от 5 до 13 лет. Ребенок за один год стареет на 10-15 лет. Восьмилетний выглядит на 80 лет - с сухой морщинистой кожей, облысевшей головой. Эти дети обычно погибают в 13-14 лет после нескольких инфарктов и инсультов на фоне прогрессирующего атеросклероза, катаракты, глаукомы, полной потери зубов и т.д. И лишь немногие живут до 20 лет или дольше. К числу особенностей таких больных относятся карликовый рост, малый вес (не превышающий обычно 15-20 кг), чрезмерно тонкая кожа, плохая подвижность суставов, недоразвитый подбородок, маленькое лицо в сравнении с размером головы, что придает человеку как бы птичьи черты. Наблюдаются также атрофия мышц, дистрофические процессы в зубах, волосах и ногтях; изменения костно-суставного аппарата, миокарда, гипоплазия половых органов, нарушение жирового обмена, помутнение хрусталика, атеросклероз. Из-за потери подкожного жира видны все сосуды. Голос обычно высокий. Умственное развитие соответствует возрасту. И все эти больные дети поразительно друг на друга похожи.

    Еще одним отличием данной прогерии является то, что мутация, вызывающая ее, всегда возникает de novo, то есть не наследуется. Это не удивительно, поскольку носители погибают до репродуктивного возраста.  
Заболевание связано с дефектом гена структурного белка ядерной оболочки ламина А (lmna), что приводит к изменению структуры ядра, нестабильности генома и нарушению экспрессии генов. Мутация приводит к синтезу укороченной версии белка и, соответственно, к недостатку количества ламина А дикого типа. 
Прогерия Хатчинсона-Джилфорда сопровождается дефектами в ядерной структуре и функциях: присутствует дизморфия поверхности ядра, увеличение уровня повреждений ДНК, снижение экспрессии ряда ядерных белков, включая важные гетерохроматиновые белки HP1 и LAP2 (из группы ламин А-ассоциированных белков). Кроме того, в клетках больных нарушен паттерн модифицированных гистонов: происходит снижение гетерохроматин-специфичного триметилирования по остатку Lys9 в гистоне H3. Таким образом, ядра клеток больных прогерией Хатчинсона-Джилфорда теряют гетерохроматин. В результате происходит патологическая сверхактивация ряда транскриптов, в норме репрессированных, например перицентрического сателлитного повтора III. Коррекция сплайсинга ламина А в клетках пациентов восстанавливает: нормальную морфологию ядра, гетерохроматин-специфичную модификацию гистонов, экспрессию ряда дисрегулированых генов.

    СТРУКТУРА ЯДРА

    

    Таким образом, молекулярной причиной данного  синдрома являются нарушения структуры  ядра. Ядро клетки высших организмов является сложным, высокоорганизованным хранилищем индивидуальной генетической информации. Типичное ядро содержит особые функциональные области, представленные упорядоченно расположенными хромосомами и белковыми субкомпартментами, в которых происходят специфические процессы, включая экспрессию генов. В структурной организации ядра важную роль играет ядерная ламина. Она состоит из белков ламинов А и В типа. Эти промежуточные филаментные белки формируют переплетеную сеть, расположенную на периферии ядра и подстилающую ядерную мембрану. Ламин А играет регуляторную роль в экспрессии генов, поскольку белки ламины взаимодействуют с хроматином и могут участвовать в фиксации и организации участков генома в пространстве. Ламин А обеспечивает механические и поверхностные свойства ядра и является участком стыковки с периферическим гетерохроматином. Ламины распределены также в нуклеоплазме, где они участвуют в репликации ДНК и транскрипции с участием фермента РНК-полимеразы II. Таким образом, нарушение ядерной ламины, взаимодействующей с хроматином, может приводить к нарушению экспрессии генов.