Моногенді аурулар

 

Зат алмасудың тұқым  қуалайтын аурулары.

Зат алмасудың  тұқым қуалайтын аурулары – адамдардың ең жиі кездесетін және жақсы зерттелген моногнедік аурулар тобы болып табылады. Көптеген аурулардың клиникалық көрінісі субстраттарды ыдыратуға  және тасымалдауға қатынасатын не жасуша рецепторлары қызметтерін атқаратын ферменттердің катализдеуші қызметтерінің жойылуна негізделген. Бұл топ ауруларының патогенезі аралық заттардың жинақталуына не ақырғы өнімдерінің жетімсіздігіне (дефицит) алып келетін белгілі бір биохимиялық үдерістердің бұзылыстары болуы мүмкін.

          Зат алмасудың тұқым қуалайтын  ауруларының жіктелуі әлі күнге  дейін толық қалыптаспаған, дегенмен  оларды төмендегідей топтарға  топтастырады:

1. Аминқышқылдарының алмасуының тұқым қуалайтын аурулары;
2. Аминоацидопатиялар (альбинизм, фенилкетонурия, тирозинемия т.б.);
3. Көмірсулардың алмасуының тұқым қуалайтын аурулары – глюкозуриялар (галактоземия, гликогеноздар);

Липидтер  алмасуының тұқым қуалайтын аурулары- липидоздар (жанұялық гипетхолистеролемия, сфинголипидоздар, лейкодистрофиялар);

• Стероидтық гормондардың алмасуының тұқым қуалайтын аурулары (адреногенитальдық синдром);
• Эритрондардың алмасуының тұқым қуалайтын аурулары (гемолитикалықанемиялар - қаназдылық);
• Металлдардың алмасуының тұқым қуалайтын аурулары (Вильсон – Коновалов ауруы);
• Лизосомалық аурулар (мукополисахаридоздар);
• Пероксисомалық аурулар (Цельвегер синдромы);
• Митохондриялық аурулар.

 

Гемоглобинопатиялар 

Гемоглобинопатиялар – глобин ақуызының полипептидтік тізбектерін кодтайтын гендердің мутациясы нәтижесінде дамитын тұқым қуалайтын аурулар тобы болып табылады. Гемоглобинопатиялардың әр түрлі нұсқаларында не гемоглабин формасы өзгереді, не глобин тізбектерінің құрамының ара – қатынасы өзгереді.

          Гемоглобин 4 полипептид тізбегінен  тұратын гетерогендік ақуыз. Қалыпты  жағдайда ересек адамның 95-98% гемоглобиндері  құрамына 2 альфа (*) және 2 бетта (*) тізбектері кіретін Нв А (), ал 2-2,5% гемоглобиндері Нв (), тек 0,1-2% гемоглобиндері ұрық (фетальді) гемоглобині НвҒ () күйінде болады.

           Эмбриогенез барысында гемоглобиндер  ара – қатынасы мүлдем басқаша  болады және постнатальдық кезеңде  еш уақытта кездеспейтін формалары  кездеседі. Мысалы, 18 апталық ұрықтар  құрамында ересек адамдарда кездеспейтін  – полипептид тізбегі бар Hв Gower2 () гемоглобин, 20 – шы аптадан бастап бұл гемоглобин НвҒ () гемоглобинмен алмастырыла бастайды және ол құрсақтағы балада, жаңадан туған нәрестелерде басым болады. Фетальдық гемоглобиннің А гемоглобинмен алмастырылуы 1 жаста жүреді.

          Глобин гендерінің орналасу ерекшеліктеріне  және транскрипциялануының қадағалануының  күрделілігіне қарай бұл аурулардың  қалыптасуының бірнеше генетикалық тетіктері белгілі. Альфа () тізбетің 2 қосарланған гендері 16 хромосомада (16р13.3-pter – () орналасқан. Бетта (*) глобин тізбектерінің гені 11 хромосомның 11р 15.4 – р15.5 учаскесінде кластер түзіп орналасқан. Кластерде гендердің орналасу реті олардың эмбриогенезден ересек жасқа дейін бірізділікпен экспрессиялану ретінде сәйкес болады: бірінші болып * – тізбек гені, содан кейін 2 гамма (*) тізбек гендері (* –G және * –А), бетта (*) гендері орналасады. Бұл гендердің өнімдері альфа (*) глобин тізбектерімен бірлесіп әр түрлі глобин тізбектерімен бірлесіп әр түрлі глобин типтерін қалыптастырады. Кластер гендерінің кезек –кезегімен экспрессиялануы оның - ұшынан біршама қашықта орналасқан промотордың реттеуші гендері арқылы жүзеге асады. Белгілі бір глобин тізбегінің экспрессиясын төмендететін не толық бастырмалайтын мутациялар пайда болған жағдайда кластердің басқа гендерінің экспрессиясының күшеюі байқалады. Нәтижеде тиесілі жас кезеңіне тән емес гемоглобиндер түзіледі.

          Альфа (*) және бетта (*) глобиндер санының азаюы не толықтай болмауы және гемоглобин малекуласында олардың басқа тізбектермен алмастырылуына байланысты туындайтын ауруларды Жерорта теңізі қазбасы талассемиялар деп атайды.

          Альфа (*) және бетта (*) глобин тізбектерінің синтезделуінің бұзылуына қарай альфа (*) талассемиялар және бетта (*) талассемиялар аурулары нұсқаларын ажыратады. Бұл аурулар гемоглобинопатиялар тобының басым бөлігін құрайды және глобин тізбектері гендерінде пайда болған нүктелі мутациялар нәтижесінде туындайтын көпшілікті аллелизм күйінде кездеседі. Қазіргі кезде мұндай мутациялардың 300-ге жуығы сипатталған.

          Талассемиялардан басқа гемоглобинопатиялардың кең таралған нұсқаларында орақ пішінді қаназдылық ауруын, метгемоглобинемия және эритроцитоздарды да жатқызуға болады. 

Қайталанатын  үш нуклеотидтер экспансиясы  аурулары.

           Қайталанатын үш нуклеотидтер экспансиясы аурулары гендердің реттеуші не трансляцияланатын бөлімдерінде қайталанатын үш нуклеотидтердің жұптасқан көшірмелерінің көбеюімен сипатталатын «динамикалық мутациялар» салдарынан дамитын тұқым қуалаушылық аурулардың үлкен бір тобы болып табылады.

         Қалыпты жағдайда кейбір белгілі  бір мөлшерде қайталанатын үш  нуклеотидтердің болатындығы белгілі.  Әрбір қалыпты гендерде осындай  қайталанулар саны бірнеше жүзге дейін жетеді. Аурудың клиникалық симптомдары қайталану саны нақтылы гендер үшін сындарлы межеден артқанда ғана байқалады.

            Мұндай мутациялардың пайда болуы  – екі сатыдан тұрады. Алғашқы  сатыда қайталанулар саны популяциялық  деңгейден біршама көбейеді, бірақ  ол аурудың дамуы үшін әлі  жеткіліксіз болады. Геннің мұндай  күйін «премутация» деп атайды. Осындай «премутациясы» бар аллель тұрақсыз болып, кейбір жағдайларда толық мутацияның түзілуіне алып келеді, яғни қайталанулар саны аурудың дамуы үшін жеткілікті сындарлы деңгейге дейін көбейеді.

           Бұл аурулардың жалпы клиникалық  –генетикалық сипаттамалары төмендегідей:                               

1. антиципация, яғни бір шежіре деңгейінде әрбір ұрпақ сайын аурудың клиникалық көріністерінің зілділігінің күшеюі. Антиципация феноменін әрбір жасуша циклында үш нуклеотидтер қайталануының өсуімен түсіндіруге болады.
2. әртүрлі жанұяларда және бір жанұяның түрліше ауруларында клиникалық көріністердің зілділігі мен үш нуклеотидтер қайталануының саны арасындағы кореллация;
3. Шерман парадоксы – мутацияның ұрпақтарға берілуіне байланысты әрбір ұрпақ сайын зақымданған адамдар санының көбею мүмкіндігі. Бұл феноменнің қалыптасуы аурудың клиникалық сиптомдарының дамуына жеткіліксіз «премутацияны» тасымалдаушы ағзалардың болуы нәтижесінде жүзеге асады.

          Қайталанатын үш нуклеотид экспансиясы  ауруларының екі тобы белгілі:

1. Бірінші топқа – геннің кодтаушы бөлімінде глутамин аминқышқылын анықтайтын ЦАГ – қайталану экспансиясы нәтижесінде  экспрессияланатын ақуыз құрамында полиглутамин аминқышқылдары (АҚ) қалдықтарының қосылуы салдарынан дамитын аурулар жатқызылады. Бұл ауруларда үш нуклеотидтер экспансиясы салыстырмалы түрде аса көп болмайды, шамамен 40-80. Бұл жағдайларда мутантты гендердің транскрипциясы және трансляциясы бұзылмайды, ал патология өлщемдері едәуір ұлғайған ақуыз макуласының қызмет етуінің нәтижесінде дамуы мүмкін.

          Бұл топ ауруларына Гентингтон хореясын жатқызады.

2. Екінші топқа – қайталанатын үш нуклеотидтер экспансиясы генінің трансляцияланбайтын учаскелерінде пайда болуына байланысты дамитын аурулар жатқызылады. Бұл жағдайларда аурудың клиникалық сиптомдары нуклеотидтер қайталанулары көп – бірнеше жүзден бірнеше мыңға дейін болуы қажет. Үш нуклеотидтер қайталануының осоншама көп болуы генді тұрақсыздандырады, ал бұл өз кезегінде ауру шежіресінде антиципатия феномының туындауына алып келеді.

       Бұл топ ауруларына Мартин – Белл синдромын, Фридрейх атаксиясын жатқызуға болады.

           
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Глоссарий

Антиципация – бір шежіре деңгейінде әрбір ұрпақ сайын аурудың клиникалық көріністерінің зілділігінің күшеюі.

Әлсін – әлсін болатын  гиперкалиемалық  салдану (паралич) – SCN4А генінің қызметін бұзатын мутацияның салдарынан пайда болады.

Гемоглобинопатиялар – глобин ақуызының полипептидтік тізбектерін кодтайтын гендердің мутациясы нәтижесінде дамитын тұқым қуалайтын аурулар тобы.

Глицин – коллагендердің, * – тізбегінің әрбір үшінші аминқышқылы .

Зат алмасудың тұқым  қуалайтын аурулары – адамдардың ең жиі кездесетін және жақсы зерттелген моногнедік аурулар тобы.

Иондық  арналар аурулары – натрий, калий, кальций және хлор иондарының арналарының ақуыз субъединицалары гендерінің мутациясына байланысты сипатталатын аурулар.

Коллагенопатиялар – дәнекер ұлпалардың маңызды құрылымдық бөлімдері – коллагендердің синтезделуін және ыдырауын бұзатын мутацияларға байланысты дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы.

Қайталанатын  үш нуклеотидтер экспансиясы – гендердің реттеуші не трансляцияланатын бөлімдерінде қайталанатын үш нуклеотидтердің жұптасқан көшірмелерінің көбеюімен сипатталатын «динамикалық мутациялар» салдарынан дамитын тұқым қуалаушылық аурулардың үлкен бір тобы болып табылады.

Моногендік  аурулар – тиесілі ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуына не толық жойылуына алып келетін ген мутациясы салдарынан дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы болып табылады.

Премутация – қайталанулар саны популяциялық деңгейден біршама көбейетін кезең.

Талассемиялар – альфа (*) және бетта (*) глобиндер санының азаюы не толықтай болмауы және гемоглобин малекуласында олардың басқа тізбектермен алмастырылуына байланысты туындайтын аурулар.

Шерман  парадоксы – мутацияның ұрпақтарға берілуіне байланысты әрбір ұрпақ сайын зақымданған адамдар санының көбею мүмкіндігі.

Тест.

1. Ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуына не толық жойылуына алып келетін ген мутациясы салдарынан дамитын тұқым қуалайтын аурулар.

1. Моногендік

2. Монохроматтық
3. Дихроматтық
4. Лисомдық
5. Мутагендік

2. Натрий, калий,кальций және хлор иондарының арналарының ақуыз субъединицалары гендерінің мутациясына байланысты туындайтын аурулар.

1. Глицин
2. Шерман парадоксы
3. Иондық арналар
4. Гемоглобинопатиялар
5. Каллогенопатия

3. Әлсін – әлсін болатын гиперкалиемалық салдану (паралич) ауруын кім сипаттап жазған және қай жылы

1. 1938 ж Д.Андерсон
2. 1956 ж Д.Андерсон
3. 1938 ж И.Гармспроп
4. 1947 ж Д.Андерсон мен И.Гармспроп
5. 1956 ж И.Гамстроп

4. Д.Андерсон сипаттап жазып, «ұйқы безінің кистоздықфиброзы» деп атаған ауру.

1. Моногендік
2. Монохроматтық
3. Дихроматтық
4. Лисомдық
5. Муковисцидоз

5. Дәнекер ұлпалардың маңызды құрылымдық бөлімдері – коллагендердің синтезделуін және ыдырауын бұзатын мутацияларға байланысты дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы.