Механизмы регуляции эритро- и лейкопоэза

РОССИЙСКО-АРМЯНСКИЙ (СЛАВЯНСКИЙ) УНИВЕРСИТЕТ

ИНСТИТУТ МАТЕМАТИКИ И ВЫСОКИХ ТЕХНЛОГИЙ

 

 

Реферат 
на тему

 

 

“Механизмы регуляции эритро- и лейкопоэза ”

 

студента 4-ого курса 
Гранта Оганесяна

 

Преподаватель:  
к.б.н., доцент 
А.В. Восканян

Дисциплина: 
«Физиология человека и животных»

 

Ереван 2013

Содержание

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Гемопоэз – это процесс образования форменных элементов крови. Различают эмбриональный и постэмбриональный гемопоэз. Под эмбриональным гемопоэзом понимают процесс образования крови как ткани, под постэмбриональным – процесс физиологической и репаративной регенерации крови.

Эмбриональный гемопоэз

Эмбриональный гемопоэз происходит с 3-й недели развития зародыша в мезенхиме желточного мешка (мезобластический этап), с 5-й недели – в печени (печеночный этап), с 8-й недели – в тимусе, с 4-5-го месяца – в селезенке и красном костном мозге (медуллярный этап).

1. Мезобластический  этап. В стенке желточного мешка скопления мезенхимных клеток образуют кровяные островки. Периферические клетки островков соединяются между собой и дифференцируются в эндотелий будущих сосудов. Центральные клетки островков округляются и вступают в эритропоэз. Процесс образования эритроцитов происходит внутри сосуда и называется интраваскулярным. Поскольку образующиеся в результате эритроциты по размеру больше обычных эритроцитов, часто содержат ядра, его еще именуют мегалобластическим. Осуществляется он по схеме: первичные стволовые клетки → мегалобласты → мегалоциты (первичные эритроциты). Позже мегалобластический тип кроветворения в желточном  мешке становится нормобластическим, т. е. приводит к образованию обычных эритроцитов. Одновременно вне сосудов – экстраваскулярно из  бластов начинают образовываться первичные лейкоциты – гранулоциты.

2.Печеночный этап. Кроветворение в печени происходит только экстраваскулярно, по ходу кровеносных капилляров, врастающих внутрь печеночных долек вместе с мезенхимой. Причем образуются все форменные элементы крови, т. е. у эмбриона печень является универсальным кроветворным органом. Процесс кроветворения повторяет обычную схему и заканчивается образованием клеток нормальных размеров.

3.Медуллярный этап. Выселяющиеся из печени стволовые клетки оседают в закладках тимуса, лимфоузлов, селезенки и красного костного мозга. Кроветворение во всех этих органах происходит также экстраваскулярно. В тимусе стволовые клетки дифференцируются в Т-лимфоциты, завершая свое антигеннезависимое созревание. В лимфоузлах и селезенке вначале образуются все виды форменных элементов крови (в лимфоузлах до 15-й недели развития, в селезенке – до рождения). Затем преобладает лимфоцитопоэз – антигензависимое созревание В- и Т-лимфоцитов. Красный костный мозг тоже в начале образует все клетки крови, но потом его начинают покидать предшественники Т-лимфоцитов. У взрослого человека в костном мозге формируются все виды клеток крови, кроме Т-лимфоцитов. На протяжении всего последующего онтогенеза здесь сохраняются стволовые клетки.

Постэмбриональный гемопоэз

Постэмбриональный гемопоэз осуществляется только в миелоидной ткани красного костного мозга – миелопоэз и лимфоидной ткани – лимфопоэз.  
Согласно унитарной теории процесс кроветворения начинается со стволовой кроветворной клетки. Миелопоэз включает: образование эритроцитов, моноцитов, тромбоцитов, базофильных, оксифильных и нейтрофильных гранулоцитов крови. Лимфопоэз – образование Т- и В-лимфоцитов.

Общая схема  дифференциации клеток крови

По общепринятой схеме  (Рис. 1) гемопоэза различают шесть классов дифференцировки. К первому классу относят стволовую кроветворную клетку (ССК); ко второму – полустволовую клетку (ПСК); к третьему – унипотентные клетки (УПК); к четвертому – бласты; к пятому – созревающие или дифференцирующиеся клетки; к шестому – зрелые клетки крови. Клетки I-III классов похожи на малые лимфоциты, друг от друга морфологически не отличимые, а определятся по поверхностным антигенам, так как на данных стадиях гемопоэза дифференцировка идет лишь на уровне генома. СКК делятся относительно редко. Благодаря тому, что при делении не менее 50% дочерних клеток полностью идентичны материнским СКК, способны к самоподдержанию популяции. Полипотентны, т. е. могут давать начало всем форменным элементам крови. ПСК – являются частично детерминированными, т. е. способность у них к дифференцировке сужается. Также ограничивается и способность к самоподдержанию. Именно эти клетки приобретают чувствительность к регуляторам гемопоэза, которые определяют направление дифференцировки из олигопотентных ПСК в унипотентные  - УПК. Эритропоэтин  стимулирует образование КоЕ-ГнЭ колониеобразующих единиц нейтрофильных гранулоцитов и эритоцитов, лейкопоэтин – образование КоЕ-ГМ (колониеобразующих единиц нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и моноцитов), тромбопоэтин – КоЕ-МГЦЭ (колониеобразующих единиц тромбоцитов). УПК – каждая из них дает развитие только одному типу клеток крови. Бласты – молодые клетки, в отличие от первых трех классов имеют большие размеры, большое светлое ядро и светлую цитоплазму. Созревающие клетки – многочисленные дифференцирующиеся клетки, последовательно переходящие друг в друга, морфологически хорошо различимые. Зрелые клетки – дифференцированные форменные элементы крови. Дифференцировка клеток пятого класса в процессе миелопоэза выражается появлением ряда морфологических особенностей  и для конкретных видов клеток состоит в следующем.

Эритропоэз

Образование форменных  элементов крови (гемоцитопоэз) осуществляется в специализированных гемопоэтических  тканях: миелоидной (в эпифизах трубчатых  и полости многих губчатых костей) и лимфоидной (тимус, селезенка, лимфатические узлы). В миелоидной ткани образуются эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты, предшественники лимфоцитов. В лимфоидной ткани происходят образование лимфоцитов, плазматических клеток, а также процессы элиминации клеток крови и продуктов их распада. Э р и т р о п о э з — это процесс образования эритроцитов в организме, который связан с эритроном. Эритрон — система красной крови, включающая периферическую кровь, органы эритропоэза и эритроциторазрушения. Основные клетки эритрона: 1) ядросодержащие эритроидные клетки костного мозга — эритрокариоциты; 2) ретикулоциты костного мозга; 3) ретикулоциты крови; 4) зрелые эритроциты периферической крови. В костном мозге находится лишь 6 % клеток эритрона, в циркулирующей крови — 94 %. Поддержание постоянного количества эритроцитов в периферической крови, имеющих продолжительность жизни около 120 дней, возможно лишь при достаточной скорости эритропоэза. Популяция циркулирующих эритроцитов в норме составляет около 25x10 клеток, содержащих 750 г гемоглобина. Для поддержания постоянства содержания эритроцитов в периферической крови в костном мозге здорового человека массой 70 кг ежесуточно образуется примерно (20 — 25)х1010 эритроцитов, а из костного мозга в кровь освобождается в 1 мин примерно 1,8х109 молодых эритроцитов (ретикулоцитов). В условиях патологии, при чрезвычайной стимуляции гемопоэза (гипоксия, гемолиз, кровопотеря), интенсивность эритропоэза может возрастать в 6—8 раз.

Эритропоэтин

Важнейшим регулятором эритропоэза является эритропоэтин. По физико-химическим свойствам эритропоэтин относится кгруппе кислых гликопротеидов. Биологическая активность эритропоэтина в значительной мере обусловлена наличием в молекуле остатков тирозина, триптофана, а также сиаловой кислоты. Человеческий эритропоэтин представляет собой димер с молекулярной массой от 46 000 до 50 000-60 000 Д. Установлен химический состав высокоочищенных препаратов почечного эритропоэтина:содержание белка в нем составляет около

65,5 %, углеводов  — около 30 %. Считают, что основным органом синтеза эритропоэтина являются почки.

Местом образованияпочечного эритропоэтина является юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) почек. Есть работы, доказывающие канальцевое происхождение эритропоэтина. В небольших концентрациях он вырабатывается печенью и слюнными железами. Эритропоэтин обнаруживается в плазме крови здоровых людей. Выделяется эритропоэтин с мочой, а также в составе слюны и желудочного сока. Останавливаясь на молекулярных механизмах действия эритропоэтина, необходимо отметить, что для него характерен мембранный тип рецепции эритропоэтинчувствительными клетками. Вторичным сигналом, который возникает при взаимодействии эритропоэтина с рецепторами клеточной мембраны и действует на ядро, является изменение внутриклеточных концентраций циклических нуклеотидов, ионов калия и кальция. Основным фактором, стимулирующим образование эритропоэтина, является гипоксия различного происхождения (при сердечной, легочной недостаточности, кровопотерях, гемолизе

эритроцитов, снижении барометрического давления). Можно выделить несколько механизмов стимуляции образования эритропоэтина в условиях гипоксии:

• Прямое воздействие крови с пониженным парциальным напряжением 0₂ на клетки ЮГА и канальцевый аппарат, продуцирующие эритропоэтин.
• Опосредованный эффект через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико вой системы в условиях гипоксии, усиление выброса гормонов адаптации — глюкокортикоидов, катехоламинов, стимулирующих гуморальным путем образование эритропоэтина в почках и усиление процессов эритропоэза в костном мозге.

 

Изменение снабжения организма  кислородом в ту или иную сторону от нормального включает гуморальные механизмы регуляции эритропоэза, направленные на восстановление этого параметра. При недостатке кислорода вырабатывается эритропоэтин, стимулирующий эритропоэз, а при избытке — ингибитор эритропоэза, снижающий уровень последнего. У взрослого человека в более широком диапазоне проявляются эритропоэзстимулирующие реакции, в раннем возрасте — эритропоэзтормозящие. Синтез эритропоэтина контролируется рефлекторным механизмом: хеморецепторы каротидного синуса — гипоталамус — спинной мозг — симпатические нервы почек. У животных с выключением любого отдела рефлекторной дуги стимуляция эритропоэза при гипоксии сохраняется, но запаздывает в развитии. Таким образом, эта стимуляция имеет сложный нервно-гуморальный механизм, где центральное место занимает эритропоэтин, скорость включения которого обеспечивает нервная система.

Эритропоэтин  как допинг

Эритропоэтин  нелегально применяется в некоторых видах спорта как стимулятор (допинг). В результате применения эритропоэтина известный велогонщик Лэнс Армстронг пожизненно лишён всех титулов в октябре 2012 года. Американское антидопинговое агентство (USADA) в октябре 2012 года опубликовало более чем 200-страничный докла, подробно объясняющий схемы обмана допинг-тестов и применение эритропоэтина и не только. Помимо этого, в докладе указывается, что Лэнс Армстронг являлся ещё и распространителем допинг-препаратов среди его коллег.

Роль  гормонов в эритропоэзе

Важнейшими  модуляторами эритропоэза являются гормоны. Тропные гормоны аденогипофиза (АКТГ, ТТГ, ГТГ) оказывают стимулирующее  воздействие на эритропоэз за счет усиления продукции соответствующих гормонов периферическими эндокринными железами — глюкокортикоидов, тироксина, трийодтиронина, андрогенов. Стимулирующим воздействием на эритропоэз обладает и соматотропин. Очевидно, что главным механизмом действия гипофизарных гормонов на эритропоэз является модуляция продукции и секреции эритропоэтина в почках. Стимуляция эритропоэза после введения гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез может быть связана с повышением утилизации 0₂ в тканях и возникновением его дефицита в почках. Стимулирующим воздействием на эритропоэз обладают гипофизарный и плацентарный пролактин, обеспечивая активацию эритропоэза во время беременности.

Тиреоидные  гормоны оказывают стимулирующее  воздействие на эритропоэз не только путем повышения почечной продукции эритропоэтина, но и путем прямого действия на эритропоэтинчувствительные клетки, реализуемого через р2-адренорецепторы. В отличие от андрогенов эстрогены оказывают тормозящее влияние на эритропоэз. В последние годы появились работы, свидетельствующие

 о возможном участии гормонов поджелудочной железы в регуляции эритропоэза. Установлено, что инсулин в больших фармакологических концентрациях стимулирует образование эритропоэтина. В противоположность действию инсулина глюкагон оказывает ингибирующее влияние на эритропоэз. Регуляторами эритропоэза наряду с гормонами являются витамины и микроэлементы. Микроэлементы (железо, медь, марганец и цинк) необходимы для: а) созревания эритробластов, дифференцировки их в нормоциты; б) синтеза гема и глобина (железо, кобальт, медь); в) стимуляции образования эритропоэтинов (кобальт); г) повышения обмена веществ в кроветворных органах, усиления насыщения эритроцитов гемоглобином (марганец). Однако чрезмерные концентрации марганца в организме затрудняют всасывание железа, приводят к развитию анемии. Недостаток содержания меди в организме вызывает развитие микроцитарной нормохромной анемии. Цинк, как известно, входит в состав различных гормонов (инсулина, половых гормонов, гормонов гипофиза), витаминов и в соответствии с этим также является одним из важнейших регуляторов эритропоэза.

Исключительно велика роль в регуляции эритропоэза  фолиевой кислоты и витамина В2. Вещества, обладающие активностью фолиевой кислоты, широко распространены в природе; богатыми источниками их являются зеленые листья растений и дрожжи. Фолиевая кислота содержится также в печени, почках, мясе и других продуктах. Фолиевая кислота синтезируется микроорганизмами кишечника в количествах, достаточных для удовлетворения потребностей организма в этом витамине. Суточная потребность в свободной фолиевой кислоте для здорового человека составляет 1—2 мг. Фолиевая кислота стимулирует процессы биосинтеза ДНК в клетках костного мозга. При недостатке фолиевой кислоты формируется мегалобластический тип кроветворения, характеризующийся нарушением дифференцировки и митотической активности эритроидных клеток костного мозга, появлением мегалобластов, мегалоцитов в периферической крови. Витамин В,2 —кобаламин, суточная потребность его составляет около 0,003 мг для взрослого человека. Основными источниками являются мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца. Усвоение витамина В12, поступающего в организм с пищевыми продуктами, возможно лишь при взаимодействии его с внутренним фактором Кастла — гастромукопротеидом, который продуцируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. При взаимодействии внешнего фактора (витамин В,2) с внутренним образуется термоустойчивый комплекс, в котором витамин В,2 защищен от утилизации его микрофлорой кишечника. Основным местом депонирования витамина В2 является печень. У человека и животных недостаток витамина В2 приводит к развитию макроцитарной, мегалобластической анемии.

Лейкопоэз

Лейкопоэз — процесс клеточных  превращений, которые происходят в  органах кроветворения и в  результате которых появляются зрелые лейкоциты периферической крови. Различают миелопоэз — созревание гранулоцитов и моноцитов и лимфопоэз — процесс образования лимфоцитов. Важная роль в регуляции миелопоэза отводится лейкопоэтинам, или так называемому колониестимулирующему фактору (КСФ, рис.2). Источником образования КСФ у человека являются моноцитарно-макрофагальные клетки крови и костного мозга, клетки плаценты, лимфоциты, клетки стромы кроветворных органов и клетки сосудистой стенки. КСФ имеет гликопротеидную природу и гетерогенный состав. Выделенный из различных источников КСФ имеет различную молекулярную массу - 17 700 Д, 36 500 Д, 45 000 Д, 93 000 Д.

В настоящее  время имеются данные о гуморальных  и клеточных ингибиторах миелопоэза. К ним относят лактоферрин, содержащийся в мембране макрофагов, кислый изо-ферритин, а также гранулоцитарные кейлоны. Кейлоны являются пептидами с молекулярной массой около 1000—Д. Гранулоцитарные кейлоны избирательно тормозят пролиферативную активность миелобластов, промиелоцитов. Считают, что в физиологических условиях темпы гранулоцитопоэза определяются равновесием КСФ и кейлонов.