Генетика эпилептических синдромов

     На  сегодня выявлено лишь несколько  генетических механизмов патогенеза этого  состояния. Но и этот краткий перечень показывает, что против эпилепсии  не может быть какого-то единого  лекарства, поскольку "задействованы" не только разные гены, но и их разные части - кодирующие белок и регуляторные, к синтезу белка отношения не имеющие. 

Медико-генетическое консультирование семей с больными эпилепсией

 

  Целью медико-генетического  консультирования семей с больными эпилепсией является определение генетического риска эпилепсии для сибсов (братьев и сестер) и потомства пробанда. Для этого необходимо собрать наиболее полную информацию о родословной с уточнением возраста начала заболевания и характеристики приступов, если в семье были уже больные с эпилепсией, всесторонне обследовать больного, так как различные формы эпилепсии имеют различные генетические риски. Особенно важно проведение консультирования в следующих случаях: 

• Эпилептические  приступы дебютируют в раннем возрасте. Требуется дополнительное генетическое обследование для исключения наследственных причин данного состояния.
• Беременность у женщин, страдающих, эпилепсией является серьезным фактором риска, поэтому второй важной задачей медико-генетического консультирования является консультирование женщин, у которых диагностирована эпилепсия, о возможности беременности и рождении ребенка, о влиянии противоэпилептических препаратов на плод.

 

  В настоящее  время священная болезнь открыла  много своих тайн, но многое остается неизведанным для исследователей, над этим будут работать ученые в новом столетии – столетии биологии и генетики. 
 

Основные  этиологические факторы эпилепсий

 

ПРИЛОЖЕНИЕ  1

Причины эпилепсии. Наследственная предрасположенность к эпилепсии

Этиология заболевания — одна из актуальных и недостаточно изученных проблем. В понятие причины болезни входит совокупность неблагоприятных условий, среди которых имеют значение наследственная отягощенность, интра-, пери- и постнатальные вредности, образ жизни и другие моменты. Выделение ведущего фактора из той огромной массы вредных влияний, которым подвергается человек с момента внутриутробного развития до начала заболевания — довольно трудная задача, нередко решаемая субъективно.  
Поэтому более правильно говорить о предполагаемой, но не об окончательно установленной этиологии.

Вопрос о роли наследственной отягощенности в возникновении эпилепсии остается дискутабельным. Одни исследователи придают ведущее значение наследственной отягощенности, другие стоят на диаметрально противоположной точке зрения и отдают предпочтение экзогенным вредностям.

Концепция наследственной обусловленности эпилепсии своими истоками уходит в далекое прошлое и отражается в установлении различных евгенических законов, сохранившихся в некоторых странах до сих пор. В упрочении догмата эндогенного происхождения эпилепсии огромное влияние оказало возникшее на Западе антропологическое направление в медицине. Наследственность понимается очень широко. До сих пор отсутствует единое мнение о том, какие признаки считать патологически наследственными. К ним причисляют близкие, но далеко не всегда эпилептические симптомы.

Сюда относят  левшество и амбидекстрию, мигрень и упорные головные боли, энурез и дефекты речи, конвульсии детского возраста и лунатизм, задержки развития, эксплозивность и другие черты «эпилептоидного характера». A. Touraine (1955) в список аномалий, встречающихся в семьях больных эпилепсией, включает также головокружение, галлюцинации и приступы мутизма. Как выяснилось впоследствии, хотя в отдельных случаях эти признаки и имеют генетическое родство, они наблюдаются не только при эпилепсии, но и при других заболеваниях.

Специальное изучение наследственности, проведенное В. Harvald (1954), показало, что риск заболевания ближайших родственников от страдающих эпилепсией составляет около 4%. Почти такой же низкий процент (4,2) наследственной отягощенности при эпилепсии приводит P. Branzei (1964).

В последние  годы в связи с тем, что больше внимания стали уделять генетике, некоторые авторы делают поспешные выводы о наследственной обусловленности эпилепсии, ее располагая при этом достоверным фактическим материалом. Ошибки исследователей в определении ведущих этиологических факторов заключаются прежде всего в том, что, выборочно изучая какой-либо контингент больных, например так называемые семейные формы эпилепсии, они переносят свои данные на всех больных эпилепсией.

Авторы, допускающие  существование какой-то «предуготовности» не только к самому заболеванию (более обобщенному понятию), но и к «судорожной готовности», вынуждены признать: «Большим затруднением является здесь то, что это представление о «судорожной готовности» до сих пор лишено еще своего конкретного содержания».

Накопленные в  настоящее время данные Московского научно-исследовательского института психиатрии, Ленинградского психоневрологического института им. В. М. Бехтерева и Ленинградского института нейрохирургии им. А. Л. Поленова МЗ РСФСР, а также ряда других клиник — фактический материал, охватывающий несколько тысяч наблюдений, свидетельствуют о ведущем значении различных нейроинфекций (гриппозной, отогенной, тонзиллогенной, ревматической и др.) и черепно-мозговых травм в происхождении эпилепсии.

Более чем в 90% наблюдений контрастные методы исследования обнаруживают у заболевших эпилепсией явления перенесенного церебрального арахноидита или арахноэнцефалита. И если еще можно подвергнуть дискуссии вопрос о прямой этиологической связи эпилепсии с ними, то не подлежит сомнению, что воспалительные поражения головного мозга являются той благоприятной почвой, на которой в большинстве случаев развивается эпилепсия. Поэтому профилактика эпилепсии должна быть направлена в первую очередь на предупреждение нейроинфекций и вообще инфекций, а также черепно-мозговой травмы.

Некоторые зарубежные авторы воспалительным поражениям мозга в происхождении эпилепсии отводят незначительную роль. Правда, A. Kreindler, R. Brosteano, G. Gaitan (1962) выявили высокий процент (26) менингоэнцефалитов, которые, по их мнению, занимают первое место в генезе эпилепсии.

Они, как и  многие другие исследователи, к числу этиологических факторов относят не перенесенные, а активно текущие воспалительные заболевания. Роль церебральных арахноидитов в происхождении эпилепсии многими авторами недооценивается. Например, Sh. Sheehan (1958) из 1000 обследованных ею больных не указывает ни на один случай развития эпилепсии на почве арахноидита, в то время как С. П. Воробьев (1962, 1967) считает, что арахноидиты являются главной причиной возникновения эпилепсии.

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 

Генетика эпилепсий /Genetics of Epilepsies/

Джунко НАКАЯМА, Okayma University Medical School, Япония

Эпилепсия —  одно из самых распространенных неврологических  заболеваний. В ее многофакторном патогенезе участвуют как наследственные, так и приобретенные факторы. Генетическая предрасположенность играет большую роль в этиологии обычных идиопатических эпилепсий. С момента открытия в 1995 году первой генной мутации, лежащей в основе идиопатической эпилепсии, в идиопатических эпилепсиях человека уже идентифицировано 13 генов.

Целью данной работы является представить обзор успехов  генетических исследований в этой области. Сначала мы обсудим идиопатические эпилепсии, затем дадим обзор  фебрильных припадков, включая и  наши последние данные.  

Идиопатические  эпилепсии 

Идиопатическая  эпилепсия, классически определяемая как отсутствие взаимодействующих  неврологических признаков, предположительно имеет генетическую основу. Если рассмотреть  все типы эпилепсии вместе, станет понятно, что риск развития эпилепсии явно увеличивается у родственников больных людей по сравнению с населением в целом. Риск идиопатической эпилепсии был в 2,5 раза выше у сибсов и в 6,7 - у отпрысков (Аннерегерс и кол., 1982). Семейная агрегация не обязательно указывает на генетическую этиологию, вместо этого она может стать результатом воздействия окружающей среды, которое совместно испытывают члены одной семьи. Однако исследования близнецов продемонстрировали намного более высокую конкордантность у монозиготных пар, чем у дизиготных (70% против 6%), что указывает на участие генетических факторов в семейной агрегации эпилепсии (Леннокс, 1960).

В последние  годы распознавание семей с фенотипами эпилепсии, сравнимых с теми, что  наблюдаются при обычных идиопатических эпилепсиях, но сегрегированных по Менделю, привело к исследованиям генетических связей и выявлению ряда локусов. Гены, ответственные за болезнь, были также выявлены и для ряда таких состояний (рис.1). В основном, идиопатические эпилепсии вызывают мутации в генах, которые кодируют ионные каналы или их вспомогательные подразделения. Вовлеченные в этот процесс каналы принадлежат или к классу потенциал-зависимых ионных каналов, важных для генерации действия — потенциала и контроля, или к классу лиганд-зависимых ионных каналов, в основном участвующих в передаче возбуждения по синапсам. Недавно в идиопатических эпилепсиях человека были выявлены мутации в 3-4 генах, которые не кодируют ионные каналы, и продемонстрировано, что не все эпилепсии вызываются ионными каналами.

Хотя на долю одногенных эпилепсий приходится только около 1% всех больных эпилепсией, они стали полезными для понимания молекулярных генетических механизмов эпилептогенеза, который также может действовать в более обычных идиопатических эпилепсиях со сложной наследственностью.

Фебрильные  припадки

Фебрильные припадки (FS) относительно широко распространены и представляют большинство припадков  детского возраста. В Северной Америке  и Европе распространенность FS составляет примерно 2-5%, но, по оценкам специалистов, в Японии и на островах Тихого океана она достигает 7-14%. Их не считают истинным эпилептическим заболеванием, а рассматривают как особый синдром, характеризующийся своим провоцирующим фактором (жаром) и типичным диапазоном от 6-ти месяцев до 6-ти лет. Хотя прогноз обычно очень хороший, люди, которые имели FS, подвергаются высокому риску развития спонтанных афебрильных припадков, которые определяют эпилепсию, когда они повторяются. Это заболевание сложное и гетерогенное. Известно, что генетические факторы играют важную роль в предрасположенности к FS. К настоящему времени локусы предрасположенности к семейным FS были выявлены на хромосомах 8ql3-q21 (FEB1), 19h (FEB2), 2q23-q24 (FEB3), 5ql4 и (FEB4) 6q22-q24. Была описана клиническая форма, названная генерализованной эпилепсией с фебрильными припадками плюс (GEFS+), при которой многие члены семьи имеют припадки с высокой температурой, которая может держаться до возраста свыше 6-ти лет или быть связанной с афебрильными генерализованными припадками (Шеффер и Беркович, 1997). В семьях с GEFS+ были выявлены мутации в генах подъединицы β1 потенциал-зависимого натриевого канала (SCN1B) и в генах подъединицы α (SCN1A и SCN2A), и в гене подъединицы γ2 GABAA-рецептора (GABRG2) (табл.1). Однако гены, ответственные за болезнь, не были выявлены у большинства больных с FS или GEFS+.

 

Ранее мы сообщали о значительном количестве данных о  связи FS с FEB4 в японских семьях. Однако отныне формы FS следуют скорее генетически  сложному способу наследования, чем  простому менделевскому, который контрастирует с моногенной формой GEFS+. Поэтому мы предположили, что в популяции японцев присутствуют не FEB4, а другие локусы FS. Чтобы выявить новые локусы и гены, связанные с предрасположенностью к FS, мы провели скрининг связи по всему геному 48-ми японских нуклеарных семей, по крайней мере, с 2-мя детьми, которые перенесли FS, и получили данные о сцеплении с хромосомой 18р11.2. Эта область включает ген IMPA2, который кодирует мио-инозитол монофосфатазу (IМР-аза) 2. В фосфатидилинозитол-сигнальном пути IMP-аза ингибируется литием, который оказывает проконвульсантное действие и стимулируется антиконвульсантом карбамазепином. При анализе гамплотипа была выявлена связь обычного гаплотипа в IMPA2 с FS. Результаты этой работы указывают на наличие нового локуса на хромосоме 18р11.2 для FS и говорят о том, что IMPA2, вероятно, является геном предрасположенности к FS.

Вывод

Хотя количество данных о важном генетическом влиянии  на предрасположенность к эпилепсии  все время увеличивается, для  большинства больных специфическое генетическое влияние еще только предстоит выявить. Определение генов, влияющих на предрасположенность к эпилепсии, очень перспективно для будущих исследований. Оно может помочь раннему выявлению предрасположенных к болезни людей, раннему началу лечения и, возможно, профилактике этого недуга у некоторых лиц. Это еще и первый шаг в исследовании действия генов предрасположенности, ведущий к лучшему пониманию патогенеза и разработке новых стратегий лечения и профилактики. 

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Психические расстройства больных эпилепсией определяются:

• органическим поражением головного мозга, лежащим в основе заболевания эпилепсии;
• эпилептизацией, то есть результатом деятельности эпилептического очага,
• зависят от локализации очага;
• психогенными, стрессовыми факторами;
• побочным действием антиэпилептических препаратов - фармакогенные изменения;
• формой эпилепсии (при отдельных формах отсутствуют).

 

  

структура психических расстройств  при эпилепсии