Генетический импринтинг на примере синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана

Для синдрома Прадера-Вилли характерны:

• до рождения: низкая подвижность плода;
• часто — неправильное положение плода;
• ожирение; склонность к перееданию;
• пониженный мышечный тонус (гипотонус); пониженная координация движений;
• маленькие кисти и стопы, низкий рост;
• повышенная сонливость;
• страбизм (косоглазие);
• сколиоз (искривление позвоночника);
• пониженная плотность костей;
• сниженная функция половых желез (гипогонадизм); в результате, как правило, бесплодие;
• речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики,
• более позднее половое созревание.

Синдром Прадера-Вилли нередко ассоциируется  с повышенным аппетитом, это обусловлено  тем, что 15-ая хромосома связана с гипоталамусом. (Однако при вскрытии умерших с синдромом Прадера-Вилли не было обнаружено никаких дефектов гипоталамуса.)

Синдром диагносцируется путем генетического  анализа, рекомендуемого для новорожденных  с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом). Иногда вместо диагноза «синдром Прадера-Вилли» варчи ошибочно ставят диагноз «синдром Дауна» (поскольку синдром Дауна встречается намного чаще).

Синдром Прадера-Вилли является врожденной генетической аномалией и, следовательно, не может быть излечен. Однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом. В частности, младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии. Рекомендуется использование специальных методик развития ребенка, занятия с логопедом и дефектологом. Рекомендуется прием «гормонов роста», заместительная гормональная терапия (с применением гонадотропинов). Гипогонадизм обычно проявляется в микропении и неопущении яичек у мальчиков (крипторхизм); врачи могут порекомендовать подождать, пока яички опустятся сами, либо порекомендовать хирургическое вмешательство, либо гормонотерапию. Для коррекции повышенного веса применяется диета c ограничением количества жиров и углеводов. Из-за ожирения, сопутствующего синдрому, нужно пристально следить за количеством и качеством пищи, поглощаемым человеком с синдромом Прадера-Вилли (обычно люди с таким синдромом способны много съесть, не наедаясь). Возможным осложнением может стать апноэ (задержка дыхания во сне).

Риск, что  следующий ребенок у тех же родителей родится также с  синдромом Прадера-Вилли, зависит  от механизма, вызвавшего генетический сбой. Этот риск меньше 1 % в случае, если у первого ребенка делеция гена или партеногенетическая (однородительская) дисомия; до 50 % — если сбой вызван мутацией; до 25 % — в случае транслокации родительских хромосом. Родителям рекомендуется пройти генетическое обследование.

У большинства  людей с синдромом Прадера-Вилли  наблюдается задержка психического и речевого развития. Согласно исследованиям  Керфс и Фрим (1992),

• 5 % обследованных продемонстрировали средний уровень коэффициента интеллекта (более 85 баллов по шкале IQ);
• 27 % — уровень на грани среднего (70-85 баллов);
• 34 % — уровень слабого отставания (50-70 баллов);
• 27 % — уровень среднего отставания (35-70 баллов);
• 5 % — сильное отставание (20-35 баллов);
• менее 1 % — значительное отставание.

По другим исследованиям (Кэссиди), 40 % пациентов с синдромом Прадера-Вилли демонстрируют интеллект на грани среднего или сниженный уровень интеллекта.

Как правило, дети с синдромом Прадера-Вилли  имеют хорошую долговременную зрительную память, они могут научиться читать, могут обладать богатым пассивным  словарем, но их собственная речь обычно хуже, чем понимание. Слуховая память, математические навыки и навыки письма, зрительная и слуховая кратковременная  память у таких детей обычно значительно  хуже. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Синдром Ангельмана.

Частота встречаемости синдрома Ангельмана, по разным данным, — 1 : 10 000-20 000 живорожденных младенцев. (Однако, согласно данным Центра развития человека и отклонений в развитии (университет Вашингтона, США), можно предполагать, что доля людей с синдромом Ангельмана в действительности намного больше статистической.)

Для синдрома Ангельмана характерны:

• В 75 % проблемы с питанием, особенно с грудным вскармливанием, такие младенцы плохо набирают вес;
• задержка в развитии навыков общей моторики (умение сидеть, ходить);
• задержка речевого развития, неразвитая речь (у всех детей);
• дети больше понимают, чем могут сказать или выразить;
• дефицит внимания и гиперактивность;
• сложности с обучением;
• эпилепсия (80 % случаев), нарушения выявляются также при электроэнцефалографии; считается, что у детей с синдромом Ангельмана происходит вторичная (симптоматическая) общая эпилепсия;
• необычные движения (мелкий тремор, хаотические движения конечностей);
• частый смех без повода;
• ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с этим синдромом иногда сравнивали с марионетками;
• размер головы меньше среднего, нередко с уплощением затылка;
• иногда особые черты лица — широкий рот, зубы с промежутками между ними, выдающийся вперед подбородок, высунутый наружу язык);
• нарушения сна;
• страбизм (косоглазие) в 40 % случаев;
• сколиоз (искривление позвоночника) в 10 % случаев;
• повышенная чувствительность к высокой температуре;
• бывают сильно увлечены играми с водой.

Синдром Ангельмана является врожденной генетической аномалией и, следовательно, не может быть излечен. Однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом. В частности, младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии (физиотерапии). Рекомендуется использование специальных методик развития ребенка, занятия с логопедом и дефектологом. Нарушения сна корректируются назначением легких снотворных. Нарушения стула регулируются назначением легких слабительных. Приступы лечатся так же, как эпилепсия. Д-р Чарльз Вильямс (Гейнсвилл, Флорида), работающий в основном с аутичными детьми, отмечает общие для аутичных детей и детей с синдромом Ангельмана особенности поведения: заметная аутостимуляция, импульсивность, навязчивые, повторяющиеся движения, интерес к неуместным предметам, а также сложность в общении с другими людьми.

Оценка  риска повторного рождения ребенка  с синдромом Ангельмана у тех  же родителей очень сложна, необходима консультация профессионального генетика. Считается, что обычная делеция  является спонтанной, риск повтора  меньше 1 %. В случае молекулярной микроделеции в 15q11-q13, если она наблюдается и у матери, риск теоретически до 50 %. Мутации внутри гена UBE3A могут быть случайными и неунаследованными, в этой ситуации риск повтора <1%; однако эти мутации можно унаследовать от нормальной матери, и тогда теоретический риск 50%. Партеногенетическая дисомия 15-ой пары – случайная ситуация; риск повтора <1%. Есть несколько людей с AS с необычными преобразованиями хромосомы 15, включая область 15q11-q13; в этих случаях оценка риска повтора зависит от хромосомных нарушений у родителей.

Дети  с синдромом Ангельмана понимают намного больше, чем могут сказать. В некоторых случаях у них  вообще нет речи; описаны дети со словарем 5-10 слов. При этом дети/люди с синдромом Ангельмана любят  общаться с людьми, играть, как правило, они дружелюбны и милы.

Рекомендуется обучать таких детей языку  жестов. Занятия с раннего возраста по специальным программам, направленные на развитие навыков мелкой и общей  моторики, в ряде случаев дают хорошие  результаты.

Перспективы развития зависят от степени пораженности хромосомы. Некоторые люди с синдромом  Ангельмана способны освоить навыки самообслуживания и речь на примитивном  уровне (обычно причиной синдрома в  этом случае стала мутация), некоторые  никогда не смогут ходить и говорить (это обычно происходит в случае делеции части хромосомы).

C возрастом,  как правило, симптомы гиперактивности  и нарушения сна смягчаются. У  девочек с синдромом Ангельмана  в период полового созревания  могут участиться припадки.

Большинство людей с синдромом Ангельмана способны контролировать экскреторные функции (мочеиспускание и дефекацию) днем, некоторые — и ночью. Некоторые люди с синдромом Ангельмана способны есть ножом и вилкой, одеваться самостоятельно в случае отсутствия на одежде пуговиц, «молний». Во взрослом возрасте может появиться ожирение и ухудшиться ситуация со сколиозом. Менструации, половое созревание индивидов с синдромом Ангельмана происходит в обычные сроки. Описан один случай беременности женщины с синдромом Ангельмана: она родила девочку с таким же диагнозом. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Заключение:

     Развитие  генетики приводит к открытию новых  закономерностей процессов, происходящих на всех уровнях организации. Одним из них является генетический импринтинг. Генетический импринтинг – эпигенетический процесс, дифференциально «маркирующий» локусы хромосом одного из родителей, что приводит к выключению экспрессии генов, в них расположенных. Примерами генетического импринтинга в популяции человека могут служить синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана. Генетические нарушения такого рода приводят к тяжёлым последствиям: многочисленным патологиям физического, интеллектуального и эмоционального здоровья. Для генетика, который консультирует пары, имеющие такого ребёнка и планирующие следующих детей, принципиальную роль играет понимание процессов, приводящих к данным синдромам. Возможно, в неотдалённом будущем понимание этих механизмов окажет значительное влияние на лечение целого ряда заболеваний.

     Прогресс  в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности и социальной адаптации. Около 5-5,5% детей рождаются с тем или иным видом патологии. Благодаря развитию медицины и общества, увеличивается продолжительность жизни пациентов, восстанавливается их репродуктивная функция, а, следовательно, увеличивается и число больных. Современная медицина обладает большими возможностями в диагностике, лечении и профилактике наследственных болезней, а в будущем будет обладать ещё большими.   
 
 
 
 
 
 
 

Приложения:

Рис. 1. Мальчик с синдромом Ангельмана. 

Рис.2. Мальчик  с синдромом Прадера-Вилли. Верхний  ряд: внешний вид больного (резко  выраженное ожирение с преимущественным отложением жира на туловище и проксимальных  отделах конечностей). Нижний ряд: диспропорционально маленькие кисти и стопы.

Рис. 3. Возможные механизмы развития синдромов  Прадера-Вилли и Ангельмана.

Рис. 4.  Результат исследования Макграта, Солтера, Сурани.

Библиография:

1. Журнал «В мире науки», (Scientific American. Издание на русском языке), 1990, №12. стр.14-20, статья «Геномный импринтинг» Кармена Сапиенца.
2. Интернет–ресурс «Биология и медицина», статья «Эпигенетическая наследственность и метилирование ДНК»/ http://www.medbiol.ru/
3. Интернет-ресурс: «Научная сеть», статья  «Синдром Прадера - Вилли у детей: новое в этиологии, патогенезе и лечении»/Л.З. Казанцева, П.В. Новиков, А.Н. Семячкина, Е.А. Николаева, М.Б. Курбатов, Э.В. Добрынина, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ/http://nature.web.ru/
4. Клиническая генетика: Учебник – 2-е изд., перераб. и доп. – М.ГЭОТАР-Мед, 2001. – 448 с./ Бочков Н.П.
5. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Справочник/Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. – Л.: Медицина, 1987. – 320 с., ил.