Биологическое действие тилозина

    Отмечена  хорошая эффективность тилана и  при артрите у свиней. Для этих целей тилан-200 и тилан-50 вводят в  суточной дозе соответственно 1,1-4,4 и 4,4-17,6 мл/100 кг массы тела внутримышечно (Farm Store, 1977). Для профилактики синдрома метрит-мастит-агалактия у свиноматок тилозина тартрат назначают парэнтерально по 1г за 48-24 часа до опороса (Мотовски А, 1979).

Наиболее  широко используют тилозин в качестве стимулятора роста для свиней. Его рекомендуют давать по 5-40 мг/кг до 4-х месяцев и по 5-20 мг/кг до 6 месяцев (Burckhardt I., 1981, Schweinezucht und Schweinemast, 1982). Так, при включении тилозина в дозе 20 мг/кг их среднесуточный прирост составил 678-711г (Huber H., Gruber J., 1977). Препарат рекомендуется давать с кормом как в чистом виде, так в комбинации с витаминно-минеральными препаратами (Кеса J., Jovanovic В., 1980) и антибиотиками (Brennam P., Joyck Е., 1979, Canad J., 1979, Veter, 1979). При этом комбинации антибиотиков в рационе поросят (по 40 млн) снижают заболеваемость их энтеритом (Japan Chimical Week, 1979). В Югославии для промышленного откорма тилан вводят в корм в 1-й период в 0,1%, а во 2-ой -0,5% концентрации (Zivkovec S., Kovlin О., 1980).

    При назначении антибиотиков необходимо строго соблюдать установленные дозы добавок и период их применения (Biol. chetm. zivocisne vyroby-veter., 1979, Briiggemann S., 1973, JoshidaM., 1950,LangnerH.,1973)

 
3. Применение тилозина в птицеводстве

    В птицеводстве препараты тилозина рекомендуются  для лечения и профилактики целого ряда заболеваний: спирохетоза, гемофильного ринита, колисептицемии, миколазмоза,сальмонеллеза, инфекционных синуситов, а также для удерживающей медикации до и в период стресса (Тгус J., 1975, Стоянова Л., Зайкова Л., 1978, Стоянова Л., 1978, Соколов В.Д., 1974, Mattick A., Hersch A., 1947). Наиболее экономически оправдано применение тилозина для профилактики различных заболеваний. Для этого его вводят в форме водного раствора (из расчета 0,5г на литр питьевой воды) в течение 2-5-ти дней в зависимости от тяжести заболеваний (Riha J., Hovezakova F., 1969, Veterinaria Spofa, 1973).

Лечение спирохетоза кур тилозином эффективно в дозе 25 мг/кг массы птицы или 350 мг/мл при назначении с питьевой водой (Veterinaria Spofa, 1973). Эффективность лечения спирохетоза у кур таланом в дозе 0,5 г/л воды составила 94% (Стоименов К., 1973). Тилозин особенно эффективен против микоплазм, вызывающих хронические респираторные заболевания у цыплят и инфекционный синусит у индюков (Патент ПНР № 73538 от 15.06.71). При назначении его с кормом рационы обогащают витамином В2 (Kunijoski, Патент Великобритании №365544 от 16.09.71). Положительное лечебное действие получено при лечении кур, больных сальмонеллезом и микоплазмозом(ТгусJ.,1975), «тилавит-сульфа растворимым» (содержащего 10% тилозина, 40% сульфаметазина и 2,5 млн ЕД витамина А в 100 г препарата), в дозе 100г препарата на 40л воды в течение 10 дней.

 
 
4. Применение тилозина в животноводстве.

   Показаниями к применению препаратов тилозина крупному и мелкому рогатому скоту служат пневмонии различного характера (Jones P., 1974, Matsuoka Т., 1980, Stmotan К., 1981), бронхиты (Belluzzi G., Feraabini L., 1977, Lekcux P., Martinean G., 1981), маститы (Brglez I, 1977, Gingerich D.A., Baggot ID., Kowalski JJ.,1977..Huber W. 1977, Launay M., Dintrans P .,1977, Scatozza E.1980, .Lonelic C.1978), хирургические заболевания (Nowosci Weter.,1977) и откорм(Ног1оп G.M.,1980).. Его назначают внутримышечно в дозе 10-12,5 мг/кг с 12-ти часовыми интервалами (Farm Store, 1977, Gingerich D.A., Baggot J.D., Kowalski J.J., 1977). Тилозина тартрат в дозе 1,2-4г на животное двукратно в день добавляют - заменитель молока телятам при спонтанной пневмонии. При введении его в дозе 2г в день, смертность новорожденных телят уменьшается до 12,6% (Matsuoka N., 1980). При лечении телят, больных острой энзоотической пневмонией, в дозе 1г на 100кг массы выздоровление наступало в 54-55% случаев (Belluzzi G., Ftraabini L., 1977). При внутримышечном введении тилозина в дозе 10-20 мг/кг существенное улучшение состояния животного в этих случаях отмечали в 92% случаев, а полное клиническое выздоровление - в 81% случаев (Jones P., 1974). Рецидивов заболевания не отмечалось (Tryc J., 1975). Хорошим лечебным действием обладает тилан-200 при терапии синдрома пневмония-артрит. Препарат вводили в течение 3-5 дней по 300мг на теленка (RomvariJ., 1979).

Имеются данные, указывающие на высокую эффективность  тилозина при диареях телят (Tryc J., 1975). 8 телят 2-4-х недельного возраста с признаками диареи, которым 3 раза в день в дозе 8-10г на животное внутрь вводили «тилавит-сульфа растворимый», полностью выздоровели в течение 4-5 дней.

    Смесь тилозина с неомицином применяли  для лечения инфекционного кератоконъюктивита крупного рогатого скота. Препарат применяли в форме присыпок на пораженный глаз одно-двукратно в день в течение 1-3 дней в легких случаях, в хронических и тяжелых - 5 дней. Из 184 лечебных животных выздоровело 175 голов. (Sampson G., Gregory R., 1974).

    Исследованиями  показана высокая эффективность  тилозина при маститах (Boughton Е., 1981, Gingerich D.A., Baggot J.D., Kowalski J.J., 1977, Huber W., Launay M., Dintrans P., 1977, Loncarevic A., 1978, Informatore zootehnico, 1980). Тилозин назначают внутримышечно в дозе 12,5мг/кг с 12-ти часовым интервалами (Gingerich D.A., Baggot J.D., Kowalski J.J., 1977), а в форме тилана-200 (фармазин-200) - в дозе 1,1-2,2 и тилан-50 - 4,4-8,8мл/100кг (Farm Store, 1977). В этой дозе тилан эффективен при копытной гнили и эндометрите у крупного рогатого скота при введении в течение 3-5 дней подряд (Донев Б., 1978, Farm Store, 1977).

    При этом он способствует регенерации ткани, сокращая сроки лечения ран (Kotajczak К., Silmbieda S., 1977), снижает пораженность печени абсцессами (Horton G.M., Nicholson H.H., 1980, Koenig S.S., 1981).

 
5. Применение  тилозина другим животным.

Тилан-50 и тилан-200 эффективны при заболеваниях дыхательных путей у лошадей, мелкого рогатого скота, кроликов, собак и кошек: ринитах, ларингитах, тонзилитах, бронхитах, трахеобронхитах, воспалении легких, а также вибриозном аборте овец. Они рекомендуются только внутримышечно: тилан-200 для лошадей по 0,025 мл (5 мг) на кг массы однократно в сутки и тилан-50 для мелкого рогатого скота по 0,1-0,12 мл (5-6мг/кг) двукратно или 0,2-0,24 мл (10-12 мг/кг) однократно в сутки, для собак и кошек по 0,04-0,3 мл (12-16 мг/к)г массы и для кроликов - 0,24-0,3 мл (12-16 мг/к)г массы однократно в сутки (Материалы по тилозину фирмы «Эланко»). При возникновении пневмонии в период ягнения маткам в течение 3-5 дней вводят внутримышечно 4 мл тилана-50 и перорально 20 мл раствора альбона на 45кг массы. Эффективно применение тилана в сочетании с трибриссеном (Savage D.C., Dubas R., 1968). Для ягнят, больных пневмонией, рекомендуется внутримышечное введение тилозина в дозе 8 мг/кг (Alley M., Clarke J., 1980).

    Собакам и кошкам тилозин рекомендуется  в дозе 2-10 мг/кг при пневмонии, воспалении подкожной клетчатки, воспалении уха, метритах, тонзилитах, лептоспирозе, вторичных бактериальных инфекциях, связанных с вирусными заболеваниями, при образовании межпалыдевых кист у собак. Инъекции тилана с другими парэнтеральными растворами не рекомендуются (Материалы по тилозину фирмы «Эланко»).

   Таким образом, тилозин обладает высокой антимикробной и химиотерапевтической активностью в отношении целого ряда возбудителей болезней животных и высокой лечебно-профилактической эффективностью при заболеваниях животных.

 
6. Эффективность  отечественных препаратов тилозина

В последнее  время для профилактики и терапии гастроэнтеритов и пневмоний молодняка сельскохозяйственных животных широкое применение нашли препараты тилозина (В.И. Бобровский, 1977; DJ. Kingston et.al., 1970; В. Glawischig et.al, 1972; J. Tailandier,1973 и др.). Тилозин обладает высокой лечебно-профилактической активностью при гастроэнтерите и пневмонии поросят, он успешно применяется для борьбы с дизентерией свиней (P. Gerlangh et.al., 1949; R. Griffin et.al., 1980; M. Hornich et.al., 1980), лептоспирозом (G.E. Wood et.al., 1961), атрофическим ринитом (J. Reichel et.al., 1975), рожей свиней(Н. Hartwigh et.a!., 1968), постстрессовыми желудочно-кишечными и респираторными заболеваниями свиней (А.Г. Шахов с соавт., 1981, 19826), артритом (Farm Store, 1977), для медикации до, и в период стрессового воздействия (Veter. Rets., 1971), для стимуляции роста свиней (J. Burckhardt, 1981). Показаниями к применению тилозина в скотоводстве служат пневмонии различного характера (Т. Matsuoka et.al., 1980; К. Semotan et.al., 1981), бронхиты (G. Beluzzi et.al., 1977), маститы (I. Brgler, 1977), откорм (G.M.J. Horton et.al., 1968).

   Учитывая  вышеизложенное, и принимая во внимание то, что при разработке методов лечения больных дизентерией свиней многие исследователи, не имея возможности определить чувствительность брахиспир к антибактериальным препаратам, дозы и кратность применения химиотерапевтических средств устанавливают эмпирически.

   В птицеводстве препараты тилозина применяют  для профилактики и терапии спирохетоза, гемофильного ринита, колисептицемии, микоплазмоза, сальмонеллеза, инфекционных синуситов, а также для поддерживающей медикации до и в период стресса (Л. Стоянова, 1978; Л. Стоянова и соавт., 1978).

   Считается что, при применении препаратов тилозина целесообразно проводить также  патогенетическую и симптоматическую терапию (В.М. Данилевский, 1965, 1968; В.М, Подкопаев, 1974), так как следствием стресса, инфекции, а в ряде случаев и интенсивной химиотерапии являются отклонения от норм физиологических, биохимических, иммунологических показателей гомеостаза (Г.В. Батрак с соавт., 1967 К.Т. Мамедова и соавт., 1975; В.ГТ. Сильвестров и соавт., 1987), которые необходимо нормализовать.

   Положительное действие препарата на макроорганизм  обусловлено стимуляцией различных  видов обмена и повышением общей неспецифической резистентности животных. В результате улучшения процессов пищеварения он стимулирует обмен белков, что выражается увеличением содержания в сыворотке крови бета- и гамма-глобулиновых фракций, активизирует энергетический обмен за счет углеводного и жирового, положительно влияет на витаминный, особенно группы В и минеральный обмены (В.А. Антипов, 1985, 1986). Причем при применении больших доз липидный обмен протекает более интенсивно в начале, а в дальнейшем сменяется слабым угнетением и восстанавливается в основном в течение 1,5-2 месяцев (В.А. Антипов, 1982). Под влиянием дозы до 5000 ед/кг в крови и печени свиней происходит увеличение содержания ретинола, цианкобаламина и аскорбиновой кислоты, с увеличением дозы этот процесс приобретает противоположную направленность (В.М Субботин с соавт., 1984). Широкое применение для лечения и профилактики гастроэнтеритов и пневмоний свиней получили препараты тилозина.

   А.Г. Шахов с соавт. (1982), назначая тилан  и фармазин в форме водных растворов в дозе 5 мг тилозина на 1 кг массы тела, во всех сериях опытов получили результаты, свидетельствующие о высокой лечебной эффективности препаратов тилозина при бронхопневмонии свиней.

По нашим  данным применение фрадизина-50 (0,1 г/кг массы тела) клинически здоровым поросятам (после воздействия на них технологических стресс-факторов) предупреждало возникновение пневмоний в 95-100 % случаях. Назначение фрадизина-50 (0,2 г/кг массы тела) при пневмониях поросят, вызванных ассоциацией микоплазм и бактерий, обеспечивало выздоровление больных животных в 73,3-90,5% случаях. Фрадизин-10 с успехом применяется для профилактики стресса поросят (В.А. Антипов с соавт., 1983, 1987), профилактики и лечения бронхопневмоний свиней (А.Г. Шахов с соавт., 1986), желудочно-кишечных болезней (В.А. Антипов, 1982, 1985), микоплазмоза птиц (О.А. Гаврилова с соавт., 1981). Недостатками препарата являются низкая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры и продуктивность ферментируемого штамма, ограниченный срок хранения, большие  экономические издержки  при транспортировке и некоторые неудобства в применении. Перспективным является комбинированное 
применение тилозинсодержащих препаратов. При выделении патогенных и 
условно-патогенных микроорганизмов возникают сложности подбора 
средств антимикробной терапии даже при использовании самых 
современных антибиотиков, фторхинолонов, нит-рофуранов, сульфаниламидов и других препаратов из-за широкого появления антибиотикоустойчивых и даже антибиотикозависимых популяций микроорганизмов, обладающих разной чувствительностью. Зачастую выделенные штаммы микроорганизмов полирезистентны и проявляют устойчивость к нескольким антибактериальным препаратам (В.А. Фортушный, Л.Г. Тупица, 1973; Н.А. Игнатенко с соавт., 1974; Б.А. Шендеров, 1978; В.М, Петров с соавт.,1978; Н.В. Душенин, Л.Д. Таткина,1981; И.О. Серегин, 1982; И.И. Фельдман, 1983; Н.В. Филиппов с соавт., 1974; Л.В. Лаппо,1986; Е.Т. Тришкина, Л.Х. Галушко, Н.П. Жернова, 1987; В.Ф. Ковалев, 1987,1988; С.В . Шабунин, 1999; А.Ш. Есенов, 2000; А.Г. Шахов с соавт., 2000). Устойчивость микрофлоры к антибактериальным средствам может быть естественной, связанной со спектром действия, а также приобретенной вследствие выработки ею защитных свойств, перестройки ферментной системы. Она может вырабатываться в течение суток и даже часов. Необоснованное применение антибиотиков создает проблему образования L-форм бактерий, в том числе и у представителей семейства Enterobacteriacae. Этот феномен способствует возникновению длительного бактерионосительства (И.А. Бакулов, Т.Л. Зе-ленцова, 1980). Развитие устойчивости микробов профилактируется увеличением дозы антибиотика, его заменой и рациональным комбинированием с другими антимикробными препаратами (И.Н. Терешин,1977; В.Ф. Ковалев с соавт., 1988; М.С. Якубова, 1989; А.Г. Шахов с соавт., 2000).

   Исходя  из полимикробной этиологии пневмоний  свиней, сотрудниками ВНИИНБЖ разработан комплексный препарат роватезин на основе фумаровой кислоты (85%), тилозинсодержащего антибиотика (7,5%) и терпингидрата (7,5%). Назначение роватезина в дозе 100 мг/кг

массы тела в течение 10 дней в смеси  с кормом групповым способом обеспечивало выздоровление 75 - 86,8% поросят, больных пневмониями, вызванными микоплазмами и бактериями. Применение роватезина в той же дозе в период комплектования групп доращивания в' хозяйствах с законченным циклом производства, а также после транспортировки их в межхозяйственные предприятия предупреждало возникновение пневмоний у 86,7-97,9% животных (А.Г. Шахов, 1986; Ю.Н. Бригадиров, 1988). Другие авторы с успехом использовали сочетания дибиомицина и стрептомицина (В.А. Афанасьев, 1970); тилозина и сульфометазина; окситетрациклина, неомицина и норсульфазола; окситетрациклина, сульфадимезина и фуразола; эритромицина, колистина и диметридазола (А.Я. Миланко с соавт.,1978).

   Исходя  из вышеизложенных требований, перспективными для создания комбинированных антимикробных средств являются тилозинсодержащие препараты, тем более, что в итоге модификации технологии ферментации Str fradiae получены производные тилозина, обладающие более высокой антимикробной активностью как в отношении к грамположительной, так и к грамотрицательной микрофлоры, и в особенности коринебактерий, а также способного ингибировать рост устойчивых к этому антибиотику культур золотистого стафилококка (Takeuchi Tomio et.al., 1987; Kiyoshima kohki et.al., 1987).

   Противобактериальное  действие его потенцируется эритромицином  (17%), тетрациклином (22%), хлорамфениколом (30%), неомицином (32%) (G.H. Мао etal., 1968, 1971; S. Pestha, 1971).

   Вместе  с тем, перспективным является и изучение возможности усиления бактериостатического действия тилозинсодержащих препаратов за счет синергидного или потенцирующего влияния других лекарственных средств и разработка на этой основе новых лекарственных композиций (G.H. Мао etal., 1968, 1971; S. Pestha, 1971).

    Так бактериостатическое действие фрадизина-50 в пересчете на активнодействующее вещество, тилозина тартрат, на представителей семейства Enterobacteriaceae составляет 15-150 мкг/мл, а в отношении грамположительных микроорганизмов - St.aureus, M. hiorhinis от 0,5 до 12

мкг/мл.

Во     ВНИИ     биотехнологии     Министерства   медицинской и микробиологической промышленности СССР совместно с ВНИИ незаразных болезней животных и ВГНКИ ветеринарных препаратов разраб-фрадизинаотаны новые препараты тилозина — фрадизии и тилозина тартрат. Фрадизин представляет собой техническую форму антибиотика тилозина, а тилозина тартрат его виннокислую соль.