Стероидные гормоны и их биологическое значение

Стероиды. Основы стереохимии  стероидов

К стероидам  относятся биологически активные соединения, главным образом, животного происхождения, являющиеся производными полициклического углеводорода гонана (старое название - стеран, систематическое название - циклопентанпергидрофенантрен).

Ядро  гонана представляет собой конденсированную систему, состоящую из трех ядер циклогексана - А, B, C и ядра циклопентана - D. В функциональном плане в этой системе можно  выделить два фрагмента:

1) система  декалина, состоящая из ядер А и В и 2) система гидриндана, состоящая из циклов С и D. Нумерацию атомов в ядре гонана осуществляют последовательно, вначале в декалиновом фрагменте, а затем в гидриндановом. Ядро гонана содержит 6 асимметрических атомов углерода и может существовать в виде 64 стереоизомеров. Для анализа структуры гонана рассмотрим вначале стереохимию декалина и гидриндана.

Существуют  два изомера декалина, которые  отличаются конфигурацией общих  углеродных атомов - это цис- и транс-декалины. В цис-декалине атомы водорода у С-5 и С-10 находятся по одну сторону от воображаемой плоскости колец, а в транс-декалине - по разные стороны. Следует заметить, что цис- и транс-декалины не являются конформерами, так как не могут переходить друг в друга путем вращения вокруг связи С - С. Они - диастереомеры, каждый из которых характеризуется своими свойствами.

В декалине циклогексановые ядра присутствуют в виде наиболее выгодных конформеров  кресла. В транс-декалине сочленение колец осуществляется с участием двух экваториальных связей, в цис-декалине - с участием экваториальной и аксиальной связей. Этановый фрагмент (общие углеродные атомы) в транс-декалине соответствует заторможенной, а в цис-декалине - скошенной конформации. Поэтому цис-декалин на 11,3 кДж/моль менее стабилен, чем транс-декалин. В большинстве природных стероидов (кроме желчных кислот) декалиновый фрагмент присутствует в виде более стабильного транс-стереоизомера.

Аналогично  стереоизомерам декалина, существуют и два стереоизомера гидриндана: цис- и транс-, в которых ядро циклогексана присутствует в виде конформера “кресла”, а ядро циклопентана в виде конформера “полукресло”.

Разница в энергии между стереоизомерами  гидриндана не столь велика, однако более выгодным является транс-гидриндан, и именно он присутствует в структуре природных стероидов.

Пространственная  структура ядра гонана образуется за счет сочленения стереоизомеров декалина и гидриндана. Из 64 возможных стереоизомеров гонанового ядра в структуре природных  стероидов чаще всего встречаются  два стереоизомера, различающиеся характером сочленения колец А и В:

Это 5 - и 5-стероиды. Согласно стереохимической номенклатуре стероидов все заместители (Н, СН₃, ОН и др.) обозначаются буквой , если в проекционной формуле они расположены перед плоскостью проекции, и буквой , если они находятся за плоскостью проекции. Связи с -заместителями изображаются утолщенными линиями (клиньями), с -заместителями - заштрихованными. Конфигурация заместителей у С₅ углеродного атома определяет принадлежность стероидов к 5 - и 5-стереохимическим рядам.

5-Конфигурация  стероида соответствует транс-сочленению  между всеми 4-мя циклами и  является наиболее термодинамически  выгодной.5-Конфигурация соответствует  цис-сочленению между ядрами А  и В и встречается в желчных  кислотах. В/С-цис-сочленение в стероидах не встречается, поскольку при этом возникают существенные пространственные затруднения - молекула должна скручиваться в клубок.

Циклический скелет стероидов относительно жесткий, и для него не характерны конформационные  превращения, меняющие пространственное расположение заместителей. Один и тот же заместитель, располагающийся в экваториальном или аксиальном положении, будет иметь разную реакционную способность, спектральные характеристики, а соединения в целом - различную биологическую активность.

Классификация и номенклатура стероидов

Согласно  существующей систематической номенклатуре названия стероидам даются исходя из тривиального названия насыщенного  углеводорода стеранового ряда, лежащего в основе данного стероида. Таких  родоначальных углеводородов стеранового ряда 5 - эстран, андростан, прегнан, холан и холестан. Они отличаются числом углеродных атомов и, соответственно, радикалами в положении 10R₁, в положении 13R₂ и положении 17R₃ кольца гонана.

Ядро  эстрана лежит в основе женских  половых гормонов эстрогенов, андростана - мужских, прегнана - кортикостероидов и гестагенов, холана - желчных кислот, холестана - холестерола.

Половые стероидные гормоны. Производные эстрана  и андростана

Гормоны этой группы синтезируются половыми железами, участвуют в реализации генотипа по мужскому или женскому типу, определяют вторичные половые признаки, регулируют ряд физиологических процессов.

Эстрановые  стероидные гормоны, в основе которых  лежит ядро С₁₈-стерана эстрана, являются представителями женских половых гормонов. Наиболее важны эстрон (фолликулин) и эстрадиол, которые синтезируется в яичниках, а также в плаценте (при беременности). Некоторое количество эстрадиола образуется интерстициальными клетками семенников. Характерные черты химической структуры эстрогенов - 18-членный углеродный скелет молекулы, ароматический характер кольца А, делающий его плоским в пространстве. Наличие ОН-группы в 3-м положении необходимо для эффективного связывания эстрогенов с их клеточными рецепторами. Однако наибольшую эффективность стероид-рецепторного взаимодействия обуславливает сочетание общих для всех природных эстрогенов структурных свойств с наличием 17--гидроксигруппы.

Вследствие  того, что в структуру молекулы эстрогенов входит фенольное кольцо (А), эти гормоны, в отличие от других стероидных гормонов, обладают слабокислотными  свойствами.

Наряду  с природными эстрогенами высокой эстрогенной активностью обладают и некоторые синтетические нестероидные соединения - производные стильбена: диэтилстильбэстрол, мезэстрол и синэстрол. Не являясь стероидами, они обладают рядом структурных свойств, близких к свойствам эстрадиола. Указанные структурные свойства обуславливают пространственную конфигурацию молекулы, обеспечивающую наибольшее сродство к эстрогенным рецепторам и их специфическую гормональную активность.

Синтетические аналоги эстрадиола, этинилэстрадиол, нашли применение в качестве пероральных противозачаточных средств - контрацептивов. Они подобны по структуре эстрадиолу, но имеют у 16-го углеродного атома этинильную группу в -положении (за плоскостью проекции), или модифицированную ОН группу в 3 положении (в виде метоксигруппы).

Андростановые стероидные гормоны, в основе которых  лежит ядро С₁₉-стерана-андростана, относятся к мужским половым гормонам. Главным их представителем является тестостерон. Андрогенная активность тестостерона определяется наличием С₁₉-стеранового скелета, наличием 3-оксогруппы в неароматическом (содержит одну двойную связь) кольце А и, прежде всего, гидроксилом у С₁₇, расположенном в -положении (17 -форма биологически неактивна).

Основное  место образования и секреции тестостерона - особые интерстициальные клетки семенников (клетки Лейдига). Кроме того, определенные, но значительно меньшие количества этого гормона могут синтезировать яичник, плацента и, возможно, кора надпочечников. В периферических тканях может происходить активация тестостерона путем ферментативного превращения в 5-дигидротестостерон, обладающего значительно большей андрогенной активностью.

Следует отметить, что тестостерон, наряду с  андрогенными эффектами (развитие мужского полового аппарата, вторичных мужских половых признаков, регуляция сперматогенеза и др.), способен оказывать на различные ткани (мышцы, почки, печень, матку) мощное анаболическое действие, т.е. увеличивать в них синтез белка. На основе тестостерона синтетически был получен ряд препаратов, у которых андрогенные свойства были резко ослаблены, а анаболические почти полностью сохранены или усилены. Такие соединения получили название анаболических стероидов. Типичным представителем таких стероидных анаболиков является нероболил.

Подавление андрогенной активности и одновременно усиление анаболической эффективности обычно достигается введением углеводородных радикалов (этила, пропила и др.) в 17 -положение, образованием сложноэфирной связи по 17 -гидроксилу, отщеплением С₁₉-метильного радикала и введением еще одной двойной связи в кольцо А между 1 и 2 атомами углерода. Эти препараты нашли широкое применение в клинике при лечении кахексий, миодистрофий, гипофизарной карликовости, ожогов, различных травм, анемий.

Прегнановые стероидные гормоны. Кортикостероиды. Гестагены

Прегнановые стероидные гормоны можно рассматривать  как производные С₂₁-стерана прегнана. Это семейство гормонов состоит из двух основных групп: кортикостероидов (гормонов коры надпочечников) и прогестинов (гормонов яичников и плаценты).

Кортикостероиды - С₂₁ - стероиды, характеризующиеся наличием в кольце А одной двойной связи в положении 4-5, оксогруппы в 3-м и 20-м положениях и гидроксильной группы в 21-м положении. Для проявления их специфической гормональной активности доминантное значение имеет 17 -оксиацетоновая цепь. Значение второй доминантности, резко усиливающей свойства всех кортикостероидных гормонов, видимо, имеет 11-гидроксигруппа. Кроме того, в молекулах кортикостероидов могут присутствовать гидроксилы в положениях 17 , 1 , 18 и альдегидная группа в 13-м положении. За усиление специфической биологической активности и обеспечение высокой степени сродства гормонов к соответствующим клеточным рецепторам ответственны, помимо 17 - гидрооксиацетоновой и 11-гидроксигруппы, 13-альдогруппа и, вероятно, строение кольца А.

По биологической  активности эти соединения делят  на две группы: глюкокортикоиды и  минералокортикоиды.

Представителем  глюкокортикоидов является кортикостерон. Истинными, т.е. секретируемыми корой  надпочечников, глюкокортикоидами, являются кортизол и кортикостерон. Глюкокортикоиды - мощные регуляторы углеводного и белкового обменов. Кроме того, они повышают устойчивость организма к различным раздражителям (адаптивный эффект), а также в больших дозах оказывают противовоспалительное и антиаллергическое действие.

Типичным  представителем минералокортикоидов  является альдостерон. Минералокортикоиды стимулируют задержку Na⁺ в крови и выведение К ⁺ и Н^+. Альдостерон в норме является единственным секретируемым корой надпочечников минералокортикоидом. Предполагают, что образование альдостерона надпочечниками в процессе эволюции произошло вследствие усиления минералокортикоидных свойств кортикостерона путем введения в его структуру 13-альдо-группы.

Прогестины (гестагены) - гормоны, участвующие в регуляции менструального цикла у женщин, индукторы созревания ооцитов, а также регуляторы развития беременности. Кроме того, они могут быть промежуточными продуктами биосинтеза кортикостероидов, андрогенов и эстрогенов. Главным гестагенным гормоном является прогестерон. Для него характерно наличие в кольце А прегнана двойной связи между 4 и 5 атомами углерода и оксогрупп у С₃ и С₂₀ в боковой цепи. В отличие от кортикостероидов прогестины не имеют гидроксильных групп у 21-го и 11-го углеродных атомов. Синтетические аналоги гестагенов, имеющие пространственную конфигурацию, близкую к прогестерону, вместе с эстрогенами широко используются как оральные контрацептивы.

Стерины. Холестерол, строение, свойства, биологическая  роль

В основе структуры стеринов лежит скелет углеводорода холестана, алифатический радикал у С-17 которого включает 8 атомов углерода. В качестве обязательного заместителя стерины содержат гидроксильную группу у С-3, т.е. являются вторичными спиртами.

Холестерол  - наиболее распространенный представитель стеринов, присутствующий практически во всех липидах, биологических мембранах, крови и желчи.

В основе холестерола лежит ядро холестана, алифатический радикал у С₁₇ включает 8 атомов углерода. Особенностью его структуры является наличие двойной связи в кольце В между С₅-С₆ и спиртовой группы у С₃. Относится к 5 -стероидам. При гидрировании холестерола образуется холестанол (5 -стероид) и копростанол (5 -стероид).