Современные гепатопротекторы в гепатологии

Современные гепатопротекторы в гепатологии  
С.А. Крамарев,Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев  
 
Комплексное лечение заболеваний печени включает два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию. 
Этиотропная терапия применяется при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации вируса, вызвавшего заболевание, и его элиминацию. В настоящее время для этиотропного лечения хронического вирусного гепатита В у детей в возрасте от 3 лет рекомендованы рекомбинантные интерфероны α2a или α2b в дозе 5-6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 24 недель. У взрослых рекомендуются пегилированные формы интерферона α2a (180 мкг еженедельно) в течение 48 недель. Ламивудин при хроническом гепатите В рекомендуется в дозе 3-4 мг/кг один раз в день (не более 100 мг) курсом не менее 12 месяцев. Для этиотропного лечения хронического вирусного гепатита C у детей в возрасте от 3 лет рекомендуются рекомбинантные интерфероны α2a или α2b в дозе 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 15 мг/кг массы тела. Для взрослых рекомендуются пегилированные формы интерферонов α2a (180 мкг еженедельно) или α2b (1-1,5 мкг/кг еженедельно) в комбинации с рибавирином в дозе 800-1200 мг в сутки в течение 24-48 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С. 
Основу патогенетической терапии заболеваний печени составляют препараты, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их антитоксическую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток. Эти средства патогенетической терапии обозначаются термином гепатопротекторы. 
Общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодня не существует. В зависимости от химической структуры и происхождения препарата выделяют несколько групп гепатопротекторов: 
1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши, в первую очередь силимарин (карсил, гепабене, легалон, гепатофальк планта и др.). 
2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений (хофитол, ЛИВ-52, гепалив и др.). 
3. Органопрепараты животного происхождения (сирепар, гепатосан). 
4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (эссенциале, фосфоглив и др.). 
5. Препараты разных групп: аминокислоты и их производные (адеметионин – гептрал, орнитин), урсодезоксихолевая кислота (УДХК), нестероидные анаболики, витамины и витаминоподобные вещества (В, Е, С, кислота липоевая). 
Механизмы действия гепатопротекторов:

• усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении;
• торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О++ и Н+ и др.) и репарация структур клеточных мембран;
• противовоспалительное действие;
• блокировка фиброгенеза за счет:

– купирования некрозов гепатоцитов;  
– препятствования поступлению антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера;  
– стимуляции активности коллагеназ в печени и блокады ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани. 

Препараты силимарина

Силимарин является одним из наиболее часто применяемых  препаратов среди гепатопротекторов  растительного происхождения. Он представляет собой экстракт расторопши пятнистой  – растения из семейства сложноцветных. Его активные компоненты включают 4 флавоноида, основным из которых является силибинин. 
Механизм гепатопротекторного действия силимарина обусловлен следующими эффектами: 

• противовоспалительный эффект (подавление синтеза провоспалительного лейкотриена В₄, простагландинов, ингибирование миграции нейтрофилов);
• антифибротический эффект (стимуляция синтеза фермента коллагеназы, расщепляющего компоненты соединительной ткани, купирование очагов некроза в гепатоцитах, снижение активности звездчатых клеток, продуцирующих компоненты соединительной ткани);
• антиоксидантный эффект (блокирует активные формы кислорода, свободные радикалы в печени, активирует супероксиддисмутазу, глутатионредуктазу, что препятствует разрушению гепатоцитов);
• стимуляция синтеза белка в печени (индукция синтеза РНК, что способствует регенерации гепатоцитов);
• стимуляция антитоксической функции печени (препятствует проникновению в клетки гепатотропных ядов);
• улучшение микроциркуляции в органах, в том числе в печени;
• спазмолитическое действие.

В литературе описан опыт применения препаратов силимарина при различных заболеваниях печени. Так, было показано, что препараты  силимарина после 4 недель применения снижают вирусную нагрузку при хроническом  вирусном гепатите С. На фоне проводимой силимарином терапии хронического вирусного гепатита С значительно  снижается уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы, γ-глутаматтранспептидазы. Силимарин обладает прямым и опосредованным влиянием на снижение фиброгенного потенциала звездчатых клеток печени, активация  которых способствует развитию фиброза  печени. Исследований по изучению эффективности  силимарина у больных хроническим  гепатитом В не проводилось. 
При остром вирусном гепатите В в большинстве доказательных исследований не было выявлено статистически значимых различий по показателям функции печени и параметрам коагулограммы между группами силимарина и плацебо. Данные о применении силимарина при остром гепатите С до сих пор не получены. Учитывая имеющиеся сведения, назначать силимарин для лечения острых вирусных гепатитов (А, В и С) не рекомендуется. 
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что силимарин обладает гепатопротекторным свойством в отношении ряда лекарственных средств и токсинов. Силибинин способен блокировать участки связывания ряда токсических веществ и их транспортные системы, препятствуя проникновению в клетку гепатотропных ядов. Такой механизм действия силибинина реализуется при отравлении (одним из токсинов бледной поганки – α-амантином, четыреххлористым углеродом, парацетамолом, бензпиреном и др.), при ишемических поражениях печени, вызванных радиацией, перегрузкой железом. 
Противовоспалительный и спазмолитический эффекты препаратов силимарина используются при лечении заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Эссенциальные фосфолипиды

При всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран  гепатоцитов. Поэтому патогенетически  обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее  и регенерирующее действие на структуру  и функцию клеточных мембран  и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой  направленности действия являются препараты, содержащие ЭФЛ. 
Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил-фосфатидилхолин. 
Механизм гепатопротекторного действия ЭФЛ обусловлен следующими эффектами: 

• мембраностабилизирующее действие, которое достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектных участков и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют их проницаемость;
• повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков;
• ингибирование процессов ПОЛ, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени;
• антифибротический эффект (подавление пролиферации звездчатых клеток и уменьшение синтеза проколлагена, стимуляция коллагеназы).

В клинической практике ЭФЛ используются по трем основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод «прикрытия» при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина, противотуберкулезных препаратов и др.). В гепатологии ЭФЛ назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии печени, при токсических (особенно алкогольных) поражениях печени.  
В литературе имеются работы по изучению эффективности применения ЭФЛ в комбинации с α-интерфероном при хронических вирусных гепатитах. Приведенные результаты исследований позволяют сделать вывод, что ЭФЛ повышают вероятность ответа на терапию α-интерфероном у больных с хроническими гепатитами. ЭФЛ снижают частоту рецидивов после прекращения противовирусной терапии. В то же время применение ЭФЛ при острых, аутоиммунных гепатитах не рекомендуется, так как в ряде случаев они могут способствовать усилению холестаза и воспалительной активности в печени, аутоиммунной агрессии.  
В гепатологии ЭФЛ также используются при циррозе печени, жировой дистрофии печени, токсических (особенно алкогольных) поражениях печени. 

Урсодезоксихолевая  кислота

Урсодезоксихолевая  кислота (УДХК) – гидрофильная нетоксичная  третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных  ферментов из 7-кето-литохолевой  кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Ее содержание в естественном пуле желчных кислот человека составляет лишь 4%. 
Механизм гепатопротекторного действия УДХК обусловлен следующими эффектами: 

• мембраностабилизирующий эффект:

1) уменьшение циркуляции  гидрофобных желчных кислот и  предотвращение их токсического  действия на мембраны гепатоцитов  и эпителий желчных протоков; 
2) подавление выработки иммуноглобулинов, нормализация экспрессии антигенов HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность и уменьшает холестаз-опосредованную иммуносупрессию; 
3) встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточных мембран гепатоцитов и холангиоцитов восстанавливает их структуру и повышает устойчивость к повреждающим факторам (вирусы, токсины, алкоголь);

• холеретический эффект:

1) вытеснение пула  токсических гидрофобных желчных  кислот за счет конкурентного  захвата рецепторами в подвздошной  кишке; 
2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Ca-зависимой α-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот; 
3) индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;

• антиапоптотический и антифибротический эффекты: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, что в свою очередь блокирует активацию каспаз и апоптоз гепатоцитов и холангиоцитов;
• антиоксидантный эффект: снижение оксидативной активации Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами, активизация глютамин-восстанавливающих ферментов;
• противовоспалительный эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, фактора некроза опухолей α, интерферона α);
• литолитический эффект – снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней.

Назначение УДХК при хронических вирусных гепатитах  ведет к более быстрой нормализации биохимических показателей, потенцирует  противовирусный эффект (у 41,5% в группе больных, получавших терапию интерфероном α + УДХК, по сравнению с 27,7% в группе монотерапии интерфероном α), сопряженный  со снижением частоты возникновения  рецидивов (10% против 26,6%). Патогенетическая терапия УДХК рекомендуется больным  вирусными гепатитами при наличии  отягощающих факторов, таких как  подростковый возраст, нарко- и токсикомания, алкогольно-вирусные поражения печени, беременность, онкогематологические заболевания, гемофилия. Показано, что у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, особенно у «неответчиков» на противовирусную терапию, назначение УДХК в течение 24 недель приводит к снижению активности трансфераз, что способствует уменьшению вероятности развития фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Вероятность развития гепатомы на фоне применения УДХК у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С уменьшается на 17,9%. 
Назначение УДХК показано при холестатическом варианте острого вирусного гепатита, который часто наблюдается при гепатите А и микст-гепатитах (А+В, А+С, А+В+С). Развитие синдрома холестаза при любом гепатите сопряжено с ухудшением самочувствия (появление зуда, усиление слабости) и затяжным течением болезни. Терапия УДХК ведет к улучшению состояния пациента и регрессу биохимических показателей холестаза. 
Кроме вирусных гепатитов УДХК с успехом применяется при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, внутрипеченочных холестазах беременных, муковисцидозе, псориазе, язвенном колите (с целью предотвращения поражения печени); СПИД-ассоциированной холангиопатии, лекарственном холестазе, синдроме аутоиммунного перекреста (overlap syndrome) (для предотвращения желчекаменой болезни). 

Адеметионин

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) представляет собой природное вещество, производное L-метионина и аденозинтрифосфорной кислоты, которое синтезируется в печени. Адеметионин широко распространен во всех биологических системах организма и вовлечен в разнообразные метаболические процессы. Он участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. Значительное количество биохимических каскадов, в которых задействованы перечисленные реакции, определяет многообразие биологических эффектов адеметионина. 
Механизм гепатопротекторного действия адеметионина обусловлен следующими эффектами: 

• участвуя в реакциях трансметилирования, адеметионин способствует биосинтезу фосфолипидов, которые являются основными строительными блоками клеточной мембраны;
• участие адеметионина в синтезе таких полиаминов, как путресцин, спермидин и спермин играет важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации гепатоцитов;
• в эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина;
• адеметионин способствует образованию глутатиона – основного клеточного антиокислителя, обезвреживающего воздействие ряда экзо- и эндотоксинов;
• адеметионин участвует в поддержании на достаточном уровне содержания глутатиона – серосодержащего пептида, имеющего отношение к защите печеночной клетки от токсического повреждения свободными радикалами;
• участвуя в реакциях сульфатирования, адеметионин играет важную роль в детоксикации ряда метаболитов, таких как токсичные желчные кислоты, переводя их в сульфаты, которые не оказывают повреждающего действия на клетку;
• в высоких концентрациях адеметионин влияет на процесс трансметилирования в нервной ткани, который является важным звеном метаболизма катехоламинов (адреналина, норадреналина), индоламинов (серотонина, мелатонина) и гистамина – основных нейромедиаторов ЦНС, что обусловливает его антидепрессивное действие.

Присоединение адеметионина к комплексной терапии хронического гепатита С у пациентов, не ответивших ранее на терапию интерфероном в  сочетании с рибавирином, способствовало достижению вирусологического ответа у 71% больных. Применение адеметионина также сопровождалось биохимическим ответом у всех включенных в исследование пациентов. Назначение адеметионина целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии интерфероном. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии. Адеметионин увеличивает приверженность пациентов с хроническим гепатитом С к противовирусной терапии также благодаря своему антидепрессивному действию.  
Адеметионин показан при различных заболеваниях печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом: хронические вирусные гепатиты, токсические гепатиты, алкогольный гепатит, билиарный цирроз, печеночная энцефалопатия. 
Основные факторы, влияющие на выбор гепатопротектора: