Сифилис

Лабораторная диагностика  основана главным образом на серологических реакциях. Реакция Вассермана с липоидными и трепонемными антигенами в сочетании с осадочными реакциями становятся положительной с 3-й нед. от начала заболевания у 100 % больных вторичным свежим сифилисом, у 98 % - рецидивным, у 95 % - вторичным латентным; несколько ниже процент положительных реакций при третичном (65-75 %) и латентном сифилисе (40-50 %). Реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ) особенно эффективна при врожденном и вторичном скрытом сифилисе, а при третичном сифилисе процент положительных реакций достигает 98 %. Кроме того, в раннем периоде первичного сифилиса используют РИФ, однако эта реакция недостаточно специфична.

Наиболее надежны ИФА (определение IgM антител в реакции ИФА возможно до появления шанкра), РИБТ, РИФ.  Ранние стадии сифилиса можно распознать, используя метод микроскопии в темном поле (при отраженном свете) для выявления возбудителя в отделяемом из шанкра. На последующих стадиях заболевание диагностируют также путем определения в сыворотке крови антител (реагинов), которые вырабатываются организмом в ответ на появление в крови антигенов бледной трепонемы. Самый первый из таких серологических тестов – реакция Вассермана, предложенная в 1907 немецким бактериологом А.Вассерманом. В этой реакции в качестве антигена для определения антител используется полисахарид, сходный с аналогичным веществом клеточной оболочки бактерии. Современные серологические исследования, использующие липидный, или небактериальный (нетрепонемный), антиген, включают экспресс-метод определения сывороточных реагинов и специализированную флокуляционную пробу на сифилис. В других современных исследованиях применяется антиген из самих бактерий Treponema. Один из наиболее чувствительных и специфических тестов – флуоресцентный трепонемный тест на связывание антител. Реакция Вассермана с липоидными и трепонемными антигенами в сочетании с осадочными реакциями становятся положительной с 3-й нед от начала заболевания

Выделяют три  группы серологических методов исследования:

1. С использованием липидных (реагиновых) диагностических антигенов:

1. Микрореакции с липидными, в т.ч. кардиолипиновыми антигенами - микрореакции преципитации МРП, VDRL (Venereal Disease Research Laboratory), RPR (Rapid Plasma Reagin - быстрый плазмареагиновый), CMF и др. Это экспресс-реакции, доступные практически во всех, даже неспециализированных лечебных учреждениях.

2. Реакции связывания  комплимента (РСК) с липидными  антигенами - реакция Вассермана.

3. Осадочные реакции (реакция  преципитации Кана, цитохолевая реакция Закса-Витебского и др.). В настоящее время практически утратили своё значение.

Схема RPR-реакции:

При заражении сифилисом  в крови появляются антитела, называемые реагинами. Для проведения RPR-теста используется реагент, включающий в себя классический VDRL-антиген (кардиолипин+лецитин+холестерин) с добавлением частиц графита, упрожающих визуальную оценку теста.

 
Когда капля сыворотки крови больного, содержащая реагины, перемешивается на стекле с реагентом, образуются чёрные флоккуленты (хлопья), которые и являются признаком положительной реакции. При отсутствии реагиновых антител в сыворотке (в частности, в отрицательном контроле, проводимом с каждой серией исследований) флоккуляции не происходит и поверхность остаётся серой.

II. Групповые трепонемные реакции.

1. РСК с протеиновым  антигеном Рейтера.

2. Реакция иммунофлюорисценции (РИФ)

3. Реакция иммунного прилипания (РИП)

Эта группа исследований позволяет  идентифицировать микроорганизмы. относящиеся к роду Treponema, но не позволяют отличить виды трепонем (среди которых встречаются и неопасные, несифилитические трепонемы: Treponema buccalis, Treponema dentium, Treponema phagedenis, Treponema refrigens).

III. Видоспецифические протеиновые трепонемные реакции:

1. Реакция иммобилизации  бледных трепонем (РИТ)

2. Реакция иммунофлюорисценции с абсорбцией антител - РИФ-Абс (в англоязычном варианте FTA-abs) и её варианты (IgM-РИФ-Абс, 19SIgM- РИФ-Абс).

3. Реакция непрямой гемагглютинации  бледных трепонем (РНГА)

К этой группе принадлежат  наиболее специфичные методы обнаружения  бледных трепонем.

При массовых обследованиях (профосмотрах декретированных групп, обследованиях пациентов стоматологических лечебниц, экспресс-диагностики) наиболее широко используется микрореакция преципитации с кардиолипиновым антигеном - МРП (зарубежные аналоги - VRDL, RPR), "в народе" не совсем правильно именуемая "реакцией Вассермана". Это отборочная реакция, простая в постановке и недорогая, но обладающая не самой высокой специфичностью. МРП дающая определённое количество ложноположительных результатов у людей, которые никогда не болели и на момент исследования не болеют сифилисом. Это возможно после вакцинации ("прививки"), у беременных женщин, больных сахарным диабетом, туберкулёзом, пневмонией, инфекционным мононуклеозом, энтеровирусными инфекциями, аутоиммунными и ревматическими заболеваниями, при подагре, злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, алкоголизме, наркомании, при носительстве несифилитических трепонем и т.д.). Поэтому все положительные в МРП пробы проверяются в специализированных лечебных учреждениях (кожно-венерологические диспансеры и т.п.) более сложными и дорогими, но более точными методами, относящимися ко II и III группам - РСК с кардиолипиновым и трепонемным антигеном, реакция иммунофлюорисценции с адсорбцией антител - РИФ и реакция пассивной микрогемагглютинации (РПГА). При расхождении результатов исследований в качестве экспертной применяют РИТ, при отрицательном результате РИТ и 19SIgM- РИФ-Абс считается, что обследуемый не страдает сифилисом.

В последнее время для  диагностики сифилиса всё шире применяют  новые методы исследования: иммуноферментный анализ – ИФА и полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Последний метод применим как высокочувствительная и специфичная альтернатива традиционному методу прямого выявления возбудителей - исследования в тёмном поле.

 
Treponema pallidum под электронным микроскопом       ТЭМ, х 34000

 
Лечение сифилиса

Лечение. Начало современной химиотерапии сифилиса было положено немецким бактериологом П.Эрлихом, который в 1909 открыл «чудодейственное средство» – сальварсан. Это мышьяковистое соединение Эрлих назвал препаратом «606», поскольку оно было 606-м соединением из тех, которые он испытывал как химические средства против сифилиса.

В 1943 врачи начали лечить сифилис пенициллином. Антибиотики  оказались эффективным средством  лечения даже поздних стадий сифилиса, но вызванные им поражения мозга  и других органов необратимы. Лечение  сифилиса проводится только после установления диагноза и подтверждения его  лабораторными методами исследования.  
Основным видом лечения является антибактериальная терапия. Бледная трепонема наиболее чувствительна к антибиотикам группы пенициллина (пенициллин, бициллин - 1, 3, 5 и др.). Также используют при третичном сифилисе бийохинол.

Основным средством лечения  сифилиса являются препараты пенициллина. В стационарных условиях применяют  водорастворимый пенициллин, обеспечивающий высокую начальную концентрацию антибиотика в организме и проникающий через гематоэнцефалический барьер, однако довольно быстро выводящийся из организма. В амбулаторных условиях в нашей стране с начала 90-х годов применяют зарубежные дюрантные препараты пенициллина - экстенциллин и ретарпен, а также их отечественный аналог бициллин-1. Их однократное введение в дозе 2,4 млн ЕД обеспечивает сохранение в сыворотке крови трепонемоцидной концентрации пенициллина в течение 2-3 недель; инъекции экстенциллина и ретарпена проводятся 1 раз в неделю, бициллина-1 - 1 раз в 5 дней. Однако, по данным отечественных авторов, результаты лечения больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом, а также беременных до 20-й недели беременности дюрантными препаратами пенициллина (особенно экстенциллином, ретарпеном и бициллином) оказались менее благоприятными по сравнению с его водорастворимыми формами. Это касается в первую очередь серорезистентности и замедления негативации серологических реакций.

Превентивное лечение  осуществляется чаще амбулаторно (например, одной инъекцией экстенциллина, ретарпена или бициллина-1 в дозе 2,4 млн ЕД). Больным первичным сифилисом проводят лечение либо в стационаре водорастворимым пенициллином по 1 млн ЕД через каждые 6 часов в течение 10 дней, либо амбулаторно, например двумя инъекциями экстенциллина или ретарпена в дозе 2,4 млн ЕД с интервалом 7 дней. При лечении больных вторичным и ранним скрытым сифилисом лечение проводят водорастворимым пенициллином в течение 20 дней либо экстенциллином или ретарпеном по 2,4 млн ЕД на инъекцию 1 раз в неделю№ 3. У больных с поздними рецидивами, при наличии алопеции или лейкодермы, а также у пациентов с ранним скрытым сифилисом с давностью заболевания, превышающей 6 месяцев, к применению рекомендуют водорастворимый пенициллин или прокаин-пенициллин.

Лечение висцерального и  нейросифилиса следует проводить в стационаре под наблюдением терапевта или невропатолога. При раннем висцеральном сифилисе применяется растворимый пенициллин по 1 млн ЕД на инъекцию 4 раза в сутки в течение 20 дней. При раннем нейросифилисе лечение проводят внутривенным струйным введением пенициллина по 2-4 млн ЕД 6 раз в сутки (суточная доза 12-14 млн ЕД) в течение 14 дней; препаратом резерва является прокаин-пенициллин (внутримышечно по 2-4 млн ЕД 1 раз в сутки в течение 10-14 дней), который назначают на фоне пробенецида (внутрь по 500 г 4 раза в сутки в течение 10-14 дней). При лечении больных третичным и скрытым поздним сифилисом используется водорастворимый пенициллин по 1 млн ЕД 4 раза в сутки в течение 28 дней, затем, после 2-недельного перерыва, проводится повторный курс лечения пенициллином либо одним из препаратов средней дюрантности в течение 14 дней. Специфические противосифилитические средства комбинируют с неспецифическими, к которым относятся пиротерапия (пирогенал) и иммуномодуляторы (метилурацил, циклоферон, полиоксидоний и др.).

Несмотря на то, что чувствительность бледной трепонемы к пенициллину  и его солям до сегодняшнего дня  остается высокой, у препарата имеется  ряд недостатков: у части больных  повышена чувствительность к ним, в  применяемых дозах он не проникает  через гематоэнцефалический барьер, все чаще сообщается об отсутствии негативации серореакций после лечения сифилиса дюрантными препаратами пенициллина. В этой связи следует обратить внимание на предположение ряда ученых о существовании у T.pallidum, помимо спиралевидных форм, зернистой стадии и стадии кистоподобных сферических тел. По мнению А.Коротяева и С.Бабичева (1998), именно зернистые формы этого микроорганизма способны проходить через бактериальные фильтры, что нельзя не учитывать при лечении сифилитической инфекции. В качестве альтернативных (резервных) препаратов для лечения сифилиса можно использовать цефтриаксон, доксициклин и другие лекарственные средства. Их назначают в повышенных суточных дозах в течение 14-40 дней (в зависимости от стадии сифилиса). Лечение ранних форм сифилиса возможно также сумамедом (азитромицин) по 0,5 г 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Более 20 лет назад появились  сообщения о попытках лечения  сифилитической инфекции цефалоспоринами. Интерес к ним особенно возрос с появлением цефтриаксона - цефалоспорина третьего поколения. Препарат не только обладает активностью в отношении T.pallidum, но и после внутримышечного введения хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, в том числе спинномозговую жидкость (способность цефтриаксона проникать через гематоэенцефалический барьер обеспечивается за счет слабого связывания с белками плазмы и накопления в крови "свободной" фракции препарата). Эта особенность препарата имеет большое значение в связи с высокой частотой специфических изменений спинномозговой жидкости (при ранних формах до 68% и даже 82%), несмотря на отсутствие у больного сифилисом клинических симптомов менингита (асимптомный сифилитический менингит), а также со все еще значительной частотой серорезистентности, клинических и серологических рецидивов после терапии дюрантными препаратами пенициллина. Хотя опыт лечения сифилиса цефтриаксоном и за рубежом, и в нашей стране пока ограничен, существуют методические указания по его применению (Ю.Скрипкин и соавт., 1999) в качестве альтернативной методики: при первичном сифилисе внутримышечно по 0,25 г ежедневно (№ 10), при вторичном и раннем скрытом сифилисе - по 0,5 г ежедневно (№ 10), при позднем скрытом и нейросифилисом по 1,0-2,0 г в одной инъекции, ежедневно (№ 14); при сифилитическом менингоэнцефалите, остром генерализованном менингите возможно его внутривенное применение в суточной дозе 4,0 г.

Лечение амбулаторно препаратом форцеф (цефтриаксон) 25 больных сифилисом (12 с диагнозом "сифилис первичный серопозитивный", 6 - "сифилис вторичный свежий", 7 - "сифилис вторичный рецидивный") по 1,0 г внутримышечно через день, на курс 5 инъекций. В каждом случае клиническое выздоровление сопровождалось отсутствием осложнений, побочных эффектов и стойкой негативацией серореакций (при первичном серопозитивном сифилисе происходила в сроки от 2 до 5 месяцев, при вторичном свежем - от 3 до 5 месяцев, при вторичном рецидивном - от 4 до 7 месяцев). Важно отметить, что курсовая стоимость препарата сопоставима со стоимостью лечения популярными на сегодняшний день дюрантными препаратами пенициллинового ряда.

Лечение беременных на сроке  до 18 недель проводится по тем же методикам, как и небеременных. На сроке более 18 недель при первичном сифилисе применяют прокаин-пенициллин по 1,2 млн ЕД, ежедневно № 10 или новокаиновую соль пенициллина по 600 тыс. ЕД 2 раза в день в течение 10 дней; при вторичном и скрытом раннем сифилисе _ прокаин-пенициллин по 1,2 млн ЕД ежедневно № 20 или новокаиновая соль пенициллина по 600 тыс. ЕД 2 раза в день в течение 20 дней или натриевая соль пенициллина по 1 млн ЕД 4 раза в сутки в течение 20 дней. Профилактическое лечение женщин, получавших противосифилитическое лечение до беременности, у которых к ее началу не произошла негативация серологических реакций, а также всех начавших лечение во время беременности независимо от ее срока начинают с 20-й недели беременности (но при поздно начатом лечении непосредственно вслед за ним) прокаин-пенициллином по 1,2 млн ЕД ежедневно № 10, или новокаиновой солью пенициллина по 600 тыс. ЕД 2 раза в сутки в течение 10 дней, или натриевой солью бензилпенициллина по 1 млн ЕД 4 раза в сутки в течение 10 дней. При непереносимости пенициллина в качестве альтернативных препаратов применяют полусинтетические пенициллины (оксациллин или ампициллин) или эритромицин, но поскольку они не проникают через плаценту, ребенка после рождения необходимо пролечить пенициллином.

Лечение детей, в том числе  профилактическое, проводится натриевой  солью бензилпенициллина, новокаиновой солью пенициллина, прокаин-пенициллином, экстенциллином, ретарпеном, а также альтернативными препаратами - полусинтетическими пенициллинами (оксациллин или ампициллин) или цефтриаксоном. Последний наряду с натриевой или новокаиновой солью пенициллина, а также прокаин-пенициллином рекомендуют при наличии патологических изменений в ликворе или если лечение проводят без обследования спинномозговой жидкости ребенка.

Через несколько часов  после начала противосифилитической  терапии, особенно препаратами пенициллина, у больных ранними формами  сифилиса (в частности, у 75% больных  вторичным сифилисом) может развиться  реакция Герксгеймера - Яриша, обусловленная массовой гибелью бледных трепонем и сопровождающаяся повышением температуры тела, рвотой, миалгией, головной болью, тахикардией. Синдром проходит после приема аспирина.