Существуют
также HLA-антигены, определяющие устойчивость
их носителей к развитию заболеваний
(протективные антигены), сроки возникновения
болезней, остроту течения и даже
продолжительностью жизни больных.
Своевременное выявление этих HLA
антигенов до появления симптомов,
позволяет определить группу риска
по развитию того или иного заболевания,
а при наличии первых симптомов
провести раннюю диагностику.
В настоящее
время данные о HLA комплексе практически
используются для идентификации
личности и установления отцовства,
исследования взаимоотношений иммунной
системы матери и плода и преодоление
иммуногенетических причин бесплодных
браков.
Иммунологическое
обеспечение реципиента и донора
подразумевает выполнение обязательных
иммунологических исследований.
1. Тканевое
типирование при аллогенной трансплантации
как донора, так и реципиента,
включающее серологическое типирование
и постановку смешанной культуры
лимфоцитов (для определения антигенов
II класса).
2. Исследование
иммунного статуса проводят как
у донора, так и у реципиента.
Обязательным для донора является
контроль на носительство вируса
СПИД или антител к нему, выявление
антител к цитомегаловирусу и
вирусу Эпстайна—Барра.
- Трансплантируемые органы и ткани
- Недостаток донорских органов
- Иммунологическая несовместимость
- «Трансплантация» болезней реципиенту
- Трансплантации производят по витальным показаниям, когда другого способа продлить жизнь человеку нет.
- По признанию трансплантологов и иммунологов, приживление трансплантированных органов в большинстве случаев зависит от эффективности медикаментозной иммуносупрессии (со всеми побочными эффектами).
- Во время 2-й мировой войны П.Медавар отметил, что у обожженных пациентов кожа, пересаженная с одного места на другое приживалась, но если производили пересадку кожи от родственника - отторгалась.
- Это наблюдению привело Медавара к эксериментам на линейных мышах.
- В 1945 Медавар опубликовал научный доклад, в котором переоткрыл законы трансплантации, доказав, что отторжение пересаженной ткани является результатом иммунологического ответа к донорским органам
- Открыл существование иммунологической толерантности
- Через 10 после научного доклада П Медавара в 1955 году проведена
первая
трансплантация человеку– трансплантация
почки ребенку от матери.
- Первая в мире операция по пересадке человеческого сердца проведена в Австралии Кристианом Бернардом. Сегодня трансплантация повсеместно и широко применяется
- С клинической точки зрения, отторжение трансплантата бывает:
1. сверхострое – на операционном
столе;
2. острое – в течение первых
месяцев;
3. отсроченное – через несколько
лет.
- Острое отторжение – это нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии в первые недели. В деструкцию трансплантата могут быть вовлечены все известные механизмы иммунного воспаления.
- Отсроченное отторжение - по механизму аналогично острому, но только в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.
- Основы трансплантационной иммунологии посвящены пониманию иммунологических основ отторжения.
- В отторжении трансплантата проблема несовместимости тканей является пусковым механизмом трансплантационного иммунитета, в котором ведущую роль играют механизмы Т-клеточного иммунитета, поскольку у безтимусных мышей аллогенные трансплантаты не отторгаются.
- Основными антигенами, ответственными за отторжение чужеродного, являются антигены гистосовместимости.
- Отторжение чужеродных тканей и органов контролируется локусами гистосовместимости, представляющими собой гены в различных хромосомах.
- Количество локусов тканевой гистосовместимости велико.
- Лишь один из них контролирует быстрое отторжение трансплантата и назван главным комплексом гистосовместимости (МНС).
- Распознование чужеродных аллоантигенов на клетках пересаженной ткани индуцирует активацию Т-лимфоцитов
- Именно на аллоантигены МНС донора Т-лимфоциты реципиента реагируют как на чужеродные суперантигены, происходит отторжение трансплантата.
- При исследовании клеточных механизмов отторжения было установлено, что в реакции отторжения пересаженной ткани участвуют и СД4+ и СД8+ клетки.
- Основными клетками-эффекторами в реакции отторжения являются Тн1 и цитотоксические Т-киллеры (СД8).
- Механизм отторжения трансплантата
- Иммунологический конфликт из-за несовместимости по МНС
- Главная роль принадлежит Th1 лимфоцитам
- СТL(CD8+) клетки проникают в трансплантат и инициируют отторжение совместно с NK клетками
- Параллельно, Т-клетки и макрофаги инициируют воспаление, что приводит к сосудистым изменениям и некрозу трансплантата.
- Стадии отторжения пересаженной ткани:
- стадия сенсибилизации – пролиферация клонов лимфоцитов, специфичных к антигенам пересаженной ткани (распознают АГ , экспрессированные на клетках трансплантата, в ответ пролиферируют)
- эффекторная стадия - иммунное разрушение пересаженной ткани
- (собственно отторжение).
Механизм
участия CD8+ клеток
в разрушении трансплантата
Механизм
участия макрофагов в разрушении трансплантата
- Признаками возникновения отторжения являются скопление Т-клеток и макрофагов в пересаженной ткани. Гистологически инфильтрация похожа на ГЗТ.
- Распознование чужеродных аллоантигенов МНС- 1 класса осуществляется СД8+ Т-киллерами, что приводит к гибели клеток трансплантата.
- Во многих случаях отторжение трансплантата происходит с участием СД4 клеток, что указывает на роль антигенов МНС-2 класса
- Синтезируемые СД4 Тн1 цитокины являются ключевыми медиаторами в индукции реакции отторжения
- ИЛ-2 способствует размножению Т-лимфоцитов и созреванию эффекторных Т-киллеров
- INF-γ – центральный медиатор в развитии иммунного ответа по типу ГЗТ, способствуя миграции макрофагов в трансплантат, их активации при разрушении трансплантата
-
- Провести типирование по всем белкам организмов донора и реципиента нельзя
- Поэтому при самом тщательном подборе донора и реципиента по МНС, может встретиться такой минорный аГ, который вызовет сильный иммунный ответ.
- Клинически так и бывает. Результат трансплантации определяется в большей степени медикаментозной иммуносупрессией.
- Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) – иммунная реакция клеточного типа, развивающаяся при транслантации Т-лимфоцитов в условиях тканевой несовместимости донора и реципиента. Является осложнением лечения облученных реципиентов пересадками аллогенного костного мозга. Обусловлена иммунным ответом трансплантированных Т-клеток против антигенов МНС хозяина.
Тканевое
типирование
- Различие по МНС-антигенам и антигенам групп крови определяет необходимость тканевого типирования при трансплантации
- Серологическое HLA-типирование донора и реципиента
- Молекулярно-генетическое типирование HLA-антигенов.
- ПЦР – генодетекция HLA донора и реципиента
- Определение анти –HLA антител у реципиента против HLA-антигенов донора
- Создание “инженерно-генетических” миниатюрных свиней позволило избежать реакции против (a-Gal) за счет:
- введения гена, продуцирующего энзим H-transferase (a1,2-flucosyltransferase), конкурирующего с (a-Gal) за один и тот же рецептор на лимфоцитах реципиента.
- ликвидации (a-Gal) гена за счет “нокаут” технологии.
- Проблема зоонозных инфекций (главным образом, ретровирусных) остается пока нерешенной и поэтому ксенотрансплантации не применяются широко.
- Преимущества:
- Неограниченный и предсказумый источник
- Возможность плановой иммуносупрессии реципиента
- Органы доступны в необходимое время