Онкогенные вирусы

Результаты пятилетних наблюдений за вакцинированными женщинами очень впечатляют. Обе вакцины оказались высокоэффективными в предотвращении инфекции соответствующими типами HPV у ранее не инфицированных женщин. Вакцины не проявили значительного защитного эффекта у уже инфицированных женщин, поэтому они рекомендованы девочкам и молодым женщинам (в возрастных группах от 9 до 25 лет).

Вакцины предложено вводить  в виде внутримышечных инъекций в три приема (через 1—2 и 6 месяцев после первой вакцинации). У 100% вакцинированных происходит изменение состава антител. По имеющимся сегодня данным высокий титр антител сохраняется обычно до 6 лет, а в случае контроля (плацебо) титры низки или отсутствуют. Приблизительно 83% всех цервикальных раков возникает в экономически неблагоприятных странах Субэкваториальной Африки,  в Центральной и Южной Америке и Юго-Восточной Азии. Высокая стоимость вакцин, достигающая сегодня 360 долларов в США и 500 евро в европейских странах, препятствует глобальному применению вакцин в странах, которые наиболее в них нуждаются.

Ряд дополнительных вопросов все еще требует дальнейшего изучения. В первую очередь это касается возрастных групп, которые должны быть вакцинированы (обычно 9—25 лет). Однако положительный эффект может иметь также вакцинирование лиц, уже инфицированных одним-двумя типами HPV, присутствующими в вакцине, так как после вакцинации они приобретают дополнительную защиту от других типов HPV, имеющихся в вакцине. Ввиду неопределенности отрицательных результатов тестирования ПЦР или антител трудно давать универсальные рекомедации. Ясно, что в странах, в которых отсутствуют надлежащий скрининг и гинекологический контроль женщин, вакцинация должна быть проведена заведомо раньше начала сексуальных отношений.

Вакцинация мальчиков и молодых  мужчин часто не рассматривается  как обязательная. Однако существует несколько причин, по которым эта группа лиц также должна рассматриваться при определении стратегии вакцинации. Два типа новообразований, связанных с HPV высокого риска, встречаются у мужчин даже чаще, чем у женщин. Это рак анальной и перианальной области и 25—30% случаев рака ротовой полости и глотки. Кроме того, папилломы гениталий встречаются с относительно высокой частотой у обоих полов, по крайней мере одна из вакцин защищает против этих инфекций в 90% случаев. Хотя результаты клинических испытаний по вакцинации мальчиков еще не опубликованы, высока вероятность того, что их реактивность незначительно отличается от таковой у девочек. Успешное применение вакцин, доступных сегодня, не снижает важность проведения гинекологического скрининга. Существующие вакцины не защищают от других HPV высокого риска, которые ответственны за 20—30% случаев РШМ. Таким образом, сохраняется необходимость обязательного наблюдения за ранними поражениями шейки матки и их удаления в случае прогрессии заболевания.

Семейство Polyomaviridae (от лат. poly — много, ота — опухоль), а также вакуолизирую-щий вирус обезьян SV-40 различаются между собой по антигенным свойствам.

Полиомавирусы и вирус SV-40 имеют одинаковый механизм онкогенеза. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клетках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетерологических культур клеток они стимулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.

В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную  и экспрессирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствуют связыванию белка р53 с клеточной ДНК.

Известны два вируса полиомы  человека: ВК, изолированный из мочи больного, с трансплантацией почки  и JC. Вирус JC был выделен из мозга человека, страдающего прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией — заболевания, характеризующегося демиелинизацией белого вещества мозга и встречающегося у лиц с пониженным Т-клеточным иммунитетом. Вирус JC способен вызвать развитие опухолей мозга у обезьян и новорожденных хомячков.

Вакуолизирующий вирус SV-40 был обнаружен в культуре клеток почки макаки-резуса, в которой он не вызывал ни ЦПД, ни трансформации. При заражении этим вирусом культуры клеток из почки зеленой мартышки он вызвал вакуолизацию и гибель клеток. SV-40 вызывает также развитие опухолей у хомяков, крыс и обезьян-мармозеток.

Вирус SV-40 не обладает онкогенным эффектом в отношении человека. Об этом свидетельствуют наблюдения за десятками миллионов лиц, которым в детстве (в первые годы массовых прививок против полиомиелита) был введен этот вирус, так как им были контаминированы культуры клеток почки макаки-резуса, на которых получали вакцину. Тщательные наблюдения за эти контингентом, а также за добровольцами из США, которые были инфицированы SV-40, показали, что вирус вызывает у человека бессимптомное носительство, стимулирует образование антител, но не вызывает опухолеродного эффекта.

Семейство Adenoviridae. Некоторые аденовирусы человека, особенно серотипы 12, 18 и 31, индуцируют саркомы у новорожденных хомячков и трансформируют культуры клеток грызунов. Механизм онкогенеза аналогичен таковому у полиомавирусов, за исключением того факта, что в непермиссивных клетках не вся ДНК вируса, а только 10 % генома интегрирует в ДНК-клетки, экспрессируя при этом Т-антиген. Данные о способности аденовирусов вызывать онкогенез у человека отсутствуют.

Вирус гепатита В И С. ВГВ относится к семейству Hepadnaviridae роду Orthohepadnavirus впервые был обнаружен под электронным микроскопом в 1970г. Дейном, получив название «частица Дейна». ВГВ является сложно организованным ДНК-содержащим вирусом сферической формы (диаметр 42-47 нм). Он состоит из сердцевины, построенной по кубическому типу симметрии, состоящей из 180 белковых частиц, составляющих сердцевинный НВс-антиген, диметром 28 нм, или липидосодержащей оболочки, содержащий поверхностный НВs-антиген. Геном представлен двунитевой ДНК кольцевой формы, с м.м. 1,6*10Да. ВГВ вызывает развитие первичного рака печени. Опухоль развивается у хронических носителей вируса, у которых вирусная ДНК интегрирована в геном гепатоцита. Онкогенез связывают с возможностью интеграции вирусной ДНК в район сильного промотора, в результате чего начинается синтез и накопление НВх-антигена, который обладает способностью связывать супрессор опухолевого роста р53.

Вирус гепатита С (ВГС) относится к семейству Flaviviridae роду Hepacivirus. ВГС является сложноорганизованным РНК-содержащим вирусом с сферической формы (диаметром 55-65нм). Геном представлен одной линейной «+» цепью РНК, обладает большой вариабельностью.

Семейство Poxviridae. В состав семейства входят вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей у обезьян, и вирус контагиозного моллюска, патогенный для человека. Этот вирус вызывает образование эритематозных узелков, локализующихся на коже лица, шеи, век, половых органов. Болезнь передается при прямом и половом контакте.

Семейство Herpesviridae. Различные представители семейства вызывают лимфомы у обезьян, карциному почки у лягушки (болезнь Люке), нейролимфому у цыплят (болезнь Марека)

Онкогенез у человека связан с герпесвирусом человека типа 8 (ГВЧ-8) и вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ).

ГВЧ-8 1994г. при изучение ткани от эпидемических форм саркомы Капоши у больных СПИДом были идентифицированы ДНК-последовательности нового герпесвируса человека, получившего название ГВЧ-8, или герпесвирус, ассоциированный саркомой Капоши. ГВЧ-8 относится к роду  Rhadinovirus. Лабораторная диагностика- ПЦР.

ВЭБ (вирус герпеса человека типа 4) относится к роду Lymphocryptovirus. Вирион вируса был обнаружен при электронной микроскопии биоптата лимфомы Беркитта — опухоли верхней челюсти, встречающейся у детей и юношей в странах Африки, и карциномы носоглотки, которая, в основном, поражает мужское население в некоторых районах Китая. В клетках опухолей обнаруживаются множественные копии интегрированного генома вируса. В ядрах пораженных клеток выявляется ядерный антиген ВЭБ. В крови больных вначале появляются антитела к капсидному антигену, а позже — к мембранному и ядерному антигенам ВЭБ. Заболевание малоконтагиозно. Источником инфекции являются больной человек или вирусоноситель. Вирус передается воздушно-капельным путем, при контакте через слюну. Антитела к вирусу имеются у большинства населения. Иммунитет: гуморальный, клеточный, пожизненный. Повторные заболевания не описаны.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на различную организацию  онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

1)  вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;

2)  у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;

3)  после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;

4)  у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения;

5)  для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона.

Таким образом за время, прошедшее  после открытия Пэйтоном Раусом онкогенного вируса, вызывающего саркому у кур, сделан огромный прогресс в наших знаниях о биологии и механизмах вирусного канцерогенеза для большинства открытых в настоящее время онкогенных вирусов человека. Остается однако много вопросов, на которые до сих пор не получены ответы, связанные, например, с биологией взаимоотношений между онкогенным вирусом и инфицированным им хозяином, спектром типов клеток, естественно инфицированных этими вирусами in vivo, защитными механизмами, позволяющими вирусу персистировать в организме, несмотря на его иммунологическую защиту, и др. Важной задачей исследований остается разработка эффективных вакцин или других средств иммунной интервенции против вирус-ассоциированных опухолей, успешное решение которой внесет важный вклад в борьбу за здоровье человечества.

Помимо этих общих аспектов следует рассмотреть некоторые глобальные перспективы вакцинации HPV. Сохраняется основная проблема: как можно достигнуть глобального применения вакцин? Ее решение должно включать в себя мобилизацию политической воли, необходимые административные действия, эффективное снабжение вакцинами и достаточную финансовую поддержку. Кроме того, все еще отсутствуют тщательные исследования возможного защитного эффекта при двухразовом введении вакцины. Существует проблема всеобщего недопонимания важности проблемы цервикального рака и необходимости обеспечения информацией местных врачей, работников здравоохранения, политиков, школьных учителей и сотрудников компаний. Как создать необходимые менеджерские структуры для глобального применения вакцины? По-видимому, решать эту задачу необходимо при участии ВОЗ, ООН, а также национальных гинекологических учреждений. Сегодня мы находимся только в начале пути разрешения важной глобальной онкологической проблемы. РШМ все еще занимает второе место по числу заболеваний в мире, —500 000 женщин заболевает им ежегодно, и почти половина из них становятся жертвами болезни.

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

 

 

1. Абелев Г.И. (ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН). На пути к пониманию природы рака: Обзор / Г.И.Абелев, Т.Л.Эрайзер // Биохимия. – 2008.-Т.73, №5.- С.605-618.
2. Афанасьева Т.А., Гурцевич В.Э. Молекулярно-биологические аспекты канцерогенеза, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр, Мол. Биол. - 1998, с. 940-947.
3. Воробьев А.А. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник.- М.:Медицинское информационное агенство, 2004.- 691с.: ил.
4. Воробьев А.А., Быков А.С. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии: Учебное пособие для студентов медицинских вузов – М.: Медицинское информационное агенство, 2003. – 236с.: ил.
5. Гурцевич В.Э. (ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН). Онкогенные вирусы человека: вирусы гепатита В и С и их роль в возникновении рака печени: Обзор /В.Э.Гурцевич // Биохимия. – 2008.-Т.73, №5.- С.627-639.
6. Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б. HTLV-1 как канцерогенный фактор и инструмент изучения миграционной истории древнего человека, Вопр. Вирусологии, 1998, с. 62-66.
7. Заридзе Д.Г., Канцерогенез, под редакцией член.-кор. РАМН Москва, изд-во «Медицина», 2004;
8. Каратяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология.- СПб: «Специальная литература», 1998.- 596с. илл.
9. Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом, Биохимия, 2000, с. 79-91.
10. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия 2002, с.5-33
11. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их воздействия. Практическая онкология 2002,т3,№4,с.229-235
12. Копнин Б.П.Механизмы возникновения и прогрессии опухолей при нарушениях Р-53. Материалы съезда онкологов СНГ М.1996, т1, с.186.
13. Крюкова И.Н. Возможность заражения человека некоторыми онкогенными вирусами млекопитающих / И.Н.Крюкова; Рос. Науч. Центр им. Н.Н.Блохина РАМН // Успехи современной биологии.- 2005.- Т.125, №4.- С.373-378.
14. Кунайн Р.А.,Муровена М.Р.,Ильинская Т.П. Эндогенные вирусы. Рига 2001
15. Лихтенштейн А.В., Сердюк О.П.,Битезату И.В. Потапова Г.И. и др. Специфические дефекты ДНК: новый класс маркеров опухолевого роста. VI Ежегодная Российская онкологическая конференция М.: 2002, с.97-99
16. Сусова О.Ю., Гурцевич В.Э. Область РХ HTLV-1 в жизненном цикле вируса и канцерогенезе, Мол.Биол., 2003, с.1-12.
17. Тузанкина И.А. Состояние иммунной системы пациенток с персистирующим и транзиторным вариантами течения латентной папилломавирусной инфекции шейки матки, обусловленной онкогенными типами вируса папилломы человека / И.А.Тузанкина, Ю.Н.Кузнецова, Н.М. Герасимова // Иммунология.- 2005.- Т.26, №4.- С.221-225.

 

ПРИЛОЖЕНИЕ

 

 

  Рис 2. Схематическая презентация контрольных механизмов, блокирующих вирусные онкобелки путем транскрипции вирусной РНК(а). Персистенция вирусной ДНК происходит после нарушений в контролируемой HLA презентации антигенов(б). Влияние путей, блокирующих функции вирусных онкобелков, ведет к образованию ранних поражений LSIL  (в) и, очевидно, соответствует состоянию иммортализации в культуре ткани. Окончательное исчезновение паракринного контроля транскрипции коррелирует с высокой экспрессией онкобелков Е6/Е7 и развитием HSIL и рака in situ (г). Для дальнейшей прогрессии их в инвазивный рак требуются дополнительные молекулярные события

 

Рис. 3.Вирус папилломы (HPV) состоит из круговой молекулы ДНК в белковой оболочке. HPV инфицирует базальные клетки эпителия шейки матки, проникая туда через микротрещины.

 

Рис. 4.Строение ретровирусов  Вирус Эпштейна-Барр

 

Рис. 5.Папилломавирусы человека

Рис. 6. Изменения в эпителии при  ВПЧ инфекции