Молекулярные патобиохимичесие механизмы атеросклеротического поражения сосудистой стенки

      Говоря о взаимодействии ГМК с модифицированными ЛП, необходимо отметить, что клетки синтезирующего типа, в отличие от контрактильного, при инкубации с бетта  -ЛПОНП, катионизированными ЛПНП и с гиперлипидемической сывороткой полностью заполняются вакуолями, содержащими ЭХС, и напоминают под микроскопом пенистые клетки?.

      Не все особенности взаимодействия ГМК артерий с ЛП известны. Важным представляется тот факт, что метаболически активные ГМК  ( клетки синтезирующего типа ), не имеющие скэвенджер – рецепторов и подобных им рецепторов, свойственных макрофагам, могут при инкубации с ЛПНП, имеющими измененный липидный состав и, особенно, подвергнутыми модификации, накапливать ЭХС и даже трасформироваться в пенистые клетки. Считается, однако, что вклад ГМК в образование пенистных клеток при развитии атеросклероза  у человека не столь высок по сравнению с моноцитами-макрофагами и проявляется главным образом на поздней стадии процесса - формировании фиброзной бляшки. 

      ГМК секретирует ряб биологически активных веществ и среди них хемоаттрактанты моноцитов крови и свой собственный фактор роста. С другой стороны, ГМК активно реагирует на секретируемые тромбоцитами и эндотелиальными клетками факторы или ингибиторы роста 

4. Участие лимфоцитов в атерогензе.

      В морфологических исследованиях, проведенных в различных лабораториях, было обращено внимание на тот факт, что при взаимодействии экспериментального атеросклероза у кроликов и обезьян можно наблюдать фиксацию лимфоцитов на поверхности эндотелия  аорты, а затем и миграцию этих клеток внутрь интимы в места скопления макрофагов и пенистых клеток. Подобную миграцию лимфоцитов в интиму удалось также наблюдать и в аорте, и коронарных артериях лиц, скоропостижно скончавшихся от инфаркта миокарда.

      Более того, в интиме коронарной артерии, пораженной атеросклерозом, удалось обнаружить, хотя и в значительно меньшем количестве, В- лимфоциты ( плазматические клетки), находящиеся в активном состоянии, очевидно, связанном с синтезом антител. Тесный контакт макрофагов и лимфоцитов свидетельствует о несомненной кооперации этих клеток, причем важную роль в ней играют интерликины. Интерликин –1, продицируемый макрофагами, стимулирует пролиферацию Т- лимфоцитов и синтез эндотелиальными клетками специфических белков, ускоряющих адгезию моноцитов и лимфоцитов. Интерликины –2, продуцируемый Т- лимфоцитами после их активации антигеном, ускоряет пролиферацию активированных Т- клеток. Интерликин –6, продуцируемый макрофагами, стимулирует пролиферацию Т- и В- лимфоцитов и синтез антител  В- клетками. Наличие в артериальной стенке Т- и В- лимфоцитов и в месте с ними макрофагов обеспечивает кооперацию этих клеток в осуществлении синтеза антител против модифицированных ЛП и, очевидно, других антигенов. Нельзя исключать, что синтез антител к модифицированным в артериальной стенке ЛП и другим  антигенам осуществляется  и в региональных  лимфатических узлах, а само формирование  иммунного комплекса – в интиме, представлено в очагах поражения.

      Таким образом, проявление внутри интимы антигенно- модифицированных ЛП запускает оба звена иммунитета: клеточный, проявляющийся миграцией в интиму моноцитов\ макрофагов и захватом ими модифицированных ЛП, и гуморальный, проявляющийся образованием антител к таким ЛП.

      Такое явление, как пролиферация ГМК и проявление у них способности захватывать модифицированные ЛП у ряда животных( частично у человека), следует рассматривать как дополнительный механизм к клеточному звену иммунитета, направленному  на удаление “чужеродных” Лп.

      Все эти данные позволяют сделать обобщение, что иммунологические факторы исключительно важную роль в атеросклерозе.

5.  Липидные пятна  и фиброзные бляшки как морфологические проявления атеросклероза. 
 
 
 

      Большинство морфологов считают, что развитие атеросклероза протекает по схеме: липидные пятна или полоски – фиброзные бляшки – осложненные поражения (изъявления, кальциноз, тромбоз ), хотя отдельные авторы не исключают возможность образования фиброзной бляшки без предварительного формирования липидного пятна.

      Липидные пятна (полоски) образуются в разных участках артериальной системы, но раньше всего в аорте, где они могут быть обнаружены уже в детском возрасте. В 10 – летнем возрасте липидные пятна занимают  до 10%, а к 25 годам – до 30- 50% поверхности аорты. К 15- летнему возрасту липидные пятна появляются в коронарных артериях сердца, к 35-45 годам – и в артериях мозга.

      В липидных клетках преобладают пенисые клетки и Т- лимфоциты. Встречаются также моноциты и ГМК в различной степени обогащения липидами. Для липидных пятен характерно преимущественно внутриклеточное накопление ЭХС, хотя небольшие количества его, главным образом в виде олеинового эфира, располагаются внеклеточно. Над липидными очагами наблюдается небольшое поверхностное разрастание соединительной ткани. Липидные пятна видны невооруженным глазом как плоские образования желтоватого цвета. Они хорошо окрашиваются суданом. Сами по себе липидные пятна являются для циркуляции крови в сосудах.

       До сих пор неизвестно, почему в одних случаях образуются только липидные пятна и процесс останавливается на этой стадии или даже подвергается регрессии и почему в других случаях  идет трансформация липидных пятен в фиброзные бляшки. Есть основания полагать, что формирование фиброзной бляшки тесно связано с интенсивным образованием  и последующим распадом пенистых клеток.

      Перегрузка пенистых клетокЭХС и НЭХС приводит к нарушению целостности клеточной структуры и “ излиянию” стеринов во внеклеточное пространство. В месте со стеринами во внеклеточное пространство попадают гидролитические энзимы лизосомного происхождения, усугубляющие распад и некроз окружающих тканей. Излившие стерины ( прежде всего НЭХС) действуют на окружающую ткань как раздражающее инородное тело, вызывая пролиферативную реакцию, с начало кратковременную, клеточную, а затем прогрессивно нарастающую, фиброзную. Продолжается миграция  в интиму моноцитов\макрофагов и нарастает миграция ГМК. Под микроскопом можно наблюдать как поврежденные пенистые клетки, так и вновь образующиеся. Локализация последних прежде всего связана с субэндотелиальным слоем интимы , способствующие последующему отложению в ней ЛП,  гамма-глобулина, фибрина, а также гликозамингликанов. Последние образуют с апо В-содержащими Лп как растворимые, так и нерастворимые, прочно связанные с соединительнотканным матриксом комплексы.

      Мигрировавшие из средней оболочки (медии) ГМК превращаются в интиме из контрактильного типа клеток в секреторный. Они начинают усиленно синтезировать соединительнотканные белки (эластин, коллаген). Формирующаяся из этих белков фиброзная ткань наподобие капсулы окружает стериновые очажки, стараясь их полностью изолировать. Часть капсулы, обращенная в сторону просвета сосуда, является более плотной и выступает внутрь просвета. Образуются так называемая фиброзная бляшка – основной элемент атеросклеротического поражения артерий.

      Содержание ЭХС в фиброзной бляшке в 20-26 раз, а содержание НЭХС в 6-7 раз превышает количество стеринов в непораженных участках  артерий. Вместе со стеринами в бляшках обнаруживаются  остатки эластических и коллагеновых волокон, скопления уцелевших пенистых клеток. Среди  Аморфной массы липидов часто наблюдаются  кристаллы моногидрата холестерина. Нередко  в бляшках преобладают процессы распада с образованием некротических масс и размягчением содержимого. Такие бляшки получила название атероматозных.

      Фиброзные бляшки могут быть разными по размерам – от величины булавочной головки до нескольких сантиметров в диаметре. Иногда крупные фиброзные бляшки сливаются друг с другом. Нередко они подвергаются васкуляризации главным образом со стороны сосудов адвентиции, реже – из просвета артерии. Возникающие внутри бляшки геморрагии и фиброидное пропитывание могут быть причиной  увеличения ее объема и усиленного атероматозного распада. Размеры бляшки могут увеличиваться и за счет продолжающегося накопления  в ней липидов и пристеночных тромбов пока ещё не совсем ясны. Предполагается, что трещины или разрывы в фиброзной покрышке, повреждение и гибель эндотелиального слой над бляшкой способствуют тромбообразованию.

      Фиброзные бляшки часто изъявляются. Изъявлленная поверхность бляшки также является местом образования пристеночного тромба. Кроме того, такая бляшка может быть причиной выхода атероматозного содержимого в кровяное русло и эмболии артерий мозга и других органов.

      Осложнения фиброзной бляшки является также ее обызвествление ( атерокальциноз). Излюбленная локализация очагов кальциноза – брюшная аорта и устья отходящих от нее сосудов, коронарные артерии сердца, артерии таза и бедра. Показательно, что обызвествлению подвергаются фиброзные бляшки, но не липидные пятна.

      Нередко в одной и той же артерии можно наблюдать разные стадии атеросклеротических  изменений ( липидные пятна и фиброзные бляшки), что является результатом волнообразного течения процесса, имеющего фазы прогрессирования , стабилизации и частичного регрессирования. В зависимости от локализации в том или ином отделе артериальной системы ( аорта, артерии сердца, мозга и др.), особенностей макро – и микроскопического строения и сопутствующих осложнений фиброзные бляшки могут приводить к ишемии органа или ткани и даже быть причиной летального исхода. 

6. О регресси атеросклеротических поражений.

      Хорошо известно, что липидные пятна (полоски), рассматриваемые как начальные морфологические проявления атеросклероза, могут исчезнуть в любом возрасте, если по какой-либо причине произошло значительное и длительное снижение уровня ХС в плазме крови. Что касается атеросклеротических поражений на стадии фиброзной бляшки, то они , в сущности, регрессии не подвергаются. Однако в фиброзных бляшках может происходить частичное или полное исчезновение липидов ( делипитация), за счет чего бляшка делается более плоской. Это ведет к улучшению циркуляции крови через пораженный сосуд. В литературе этот процесс называется частичной регрессией. Важную роль в удалении липидов из атеросклеротических

Поражений играют макрофаги, которые могут захватывать путем фагоцитоза даже отложения кристаллического ХС. Для регрессии атеросклероза характерно постепенное исчезновение пенистых клеток, уменьшение или исчезновение некротической массы в сердцевине бляшки. Это также способствует ее уплощению.

      Чтобы добиться частичной регрессии, необходимо снизить общий ХС плазмы до так называемого идеального уровня ( 150-160 мг\дл) и поддерживать этот уровень на протяжении , по крайней мере, полутора-двух лет. Только тогда антиография зафиксирует благоприятный эффект применения гипохолестеринемических процедур и препаратов (например, сочетание ЛПНП- афераза с лечение ловастатином ). Хорошим предвестником, возможно, уже начавшейся делипидации фиброзных бляшек является регрессия ксантом.

      Легче добиться остановки дальнейшего роста атеросклеротической бляшки  и образования новых поражений, но и здесь низкий уровень ХС  в плазме, пусть не столь выраженный, должен быть продолжительным, а может быть и непрерывным на протяжении длительного времени.

      Важную роль в регрессии атеросклероза должны играть ЛПВП благодаря  их способности осуществлять “ обратный ” транспорт ХС. Эксперименты на кроликах с холестериновым атеросклерозом показали, сто еженедельное  в течение 2 мес внутривенного введение таким животным гомологических ЛПВП + ЛПОВП (фракция с d 1,063 – 1,25 г\мл ) в дозе 50 мг по белку ускоряло регрессию атеросклероза. Делипитация атеросклеротических бляшек у людей, несомненно, будет протекать быстрее, если наряду со снижением общего ХС удастся повысить ЛПВП, другими словами – если удаться уменьшить отношение ХС атерогенных ЛП к ХС антиатерогенных.

      Сейчас стали нередкими сообщения о том, что с помощью ХС – снижающих процедур и препаратов или их комбинаций удалось добиться заметной регресси атеросклеротического процесса в коронарных артериях сердца ( под контролем коронарографии) с частичным или даже полным восстановлением их проходимости.  Показано, что во многих случаях этого эффекта удалось достигнуть не только значительным снижением общего ХС, ХС ЛПНП, но и повышением ХС ЛПВП.

      Трудность, но не безнадежность воздействия на атеросклеротические поражения путем снижения уровня общего Хс и повышения уровня ХС ЛПВП в плазме дает надежду на успешное применение диетотерапии, гиполипидемических препаратов и процедур в борьбе с атеросклерозом.

      Метологические проблемы в изучении атерогенеза. Предложено много теорий атеросклероза, и в каждой из них делается попытка объяснить механизмы, отведенные за развитие какого-то одного патологического изменения, характерного для этого заболевания: отложение ЛП в интиме, пролиферации ГМК, образование пенистых клеток, формирование соединительнотканной капсулы и т.д. Следует особо подчеркнуть, что не существует единой теории, которая могла бы удовлетворительно объяснить развитие  всего комплекса изменений, начиная от “ долипидной ” стадии заболевания  и кончая образованием фиброзной бляшки – основного элемента атеросклеротического поражения артерий. Более того, сейчас хорошо известно, что в инициации атеросклероза может  участвовать большое количество разнообразных этиологических и патогенетических факторов, действующих как в отдельности, так и в комбинации друг с другом. Однако ключевым звеном в развитии процесса в целом является  образование пенистой  клетки. Именно при ее образовании наблюдается удивительное явление – массивное накопление в клетке Хс. Последующая гибель пенистых клеток, излияние  в интиму ХС и ответная защитная реакция других клеток интимы, направленная на изоляцию холестериновых очажков, - такова примерная последовательность событий на пути формирования фиброзной бляшки.