Молекулярные механизмы канцерогенеза

 

Санкт-Петербургский государственный  университет

Медицинский факультет

Кафедра Физиологии

 

Дмитрий Александрович Журавский

 

 

 

 

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ  МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Курсовая работа по Биохимии

Второй курс

 

 

Научный руководитель:

к.б.н., доц.,

Астратенкова Ирина Викторовна

 

 

 

 

 

 

Санкт-Петербург

2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Причины, вызывающие возникновение опухолей

1. Канцерогены

1.2      Виды канцерогенеза

Глава 2. Механизмы развития опухолей

2.1.     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Онкологические заболевания  как причина смерти стоят на втором месте в мире после заболевания  ССС. Онкология - раздел медицины, занимающийся изучением этиологии, патогенеза и методов лечения новообразований.

Все более сложными задачами для современной медицины становятся инвалидизирующие заболевания, болезни сердца, инсульты и рак. В европейских и других западных странах ежегодно умирает примерно 1% населения. На долю рака, болезней сердца и инсультов приходится около 75% случаев смерти.

По прогнозам Всемирной  организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность онкологических заболеваний  в мире возрастет в 2 раза в период с 1999 по 2020 г. (с 10 млн до 20 млн новых  случаев онкологии и с 6 млн  до 12 млн регистрируемых смертей).

В России рак ежегодно уносит жизни более 300 тысяч пациентов. Ежегодно выявляется около 450 тысяч новых  онкологических больных. Сейчас на учете  с различными онкологическими заболеваниями  стоят около 2,5 миллиона россиян.

В 2005 г. число онкологических больных в России увеличилось с 1995 г. на 1,75 млн. Таким образом, каждый год выявляется порядка 400-500 тыс. новых больных раком.

По данным ВОЗ, в лучевой  терапии нуждаются до 70% онкологических больных. По разным оценкам в среднем  по России лучевое лечение получают лишь 30% пациентов.

Петербург существенно отстает  в этом отношении даже от среднероссийских показателей (в городе лучевую терапию  проходят не более 15-20% пациентов).

Как и можно было предположить, частота случаев смерти увеличивается  с возрастом, но при этом рак занимает второе место после несчастных случаев  среди причин смерти детей.

В какой-либо период жизни  у каждого третьего человека развивается  рак. Сердечнососудистые болезни и  несчастные случаи также, безусловно, являются важными причинами заболеваемости ("нездоровья"), но обусловленная раком заболеваемость по большей части обратима. О влиянии современной онкологической помощи на смертность от рака можно судить по различию между коэффициентами заболеваемости, составляющими 1:3, и смертности, равными 1:5. В отношении болезни сердца наблюдается противоположная ситуация, поскольку сердечные заболевания излечиваются лишь в редких случаях.

Опухоли представляют собой  группу генных болезней, характеризующихся  неконтролируемой клеточной пролиферацией. Выделяют доброкачественные и злокачественные  опухоли. Также выделяют группы опухолей на основе тканей, в которых они  развились: карциномы (экто-,энтодерма), саркомы        ( мезодерма) и гемобластозы (лейкозы и лимфозы) из камбиальных клеток кроветворной и лимфатической ткани.

У человека наиболее изученными причинами рака являются радиация, химические канцерогены и вирусы.

Канцерогенез – комплексный  многоступенчатый процесс, включающий изменения не менее чем в 10 генетических факторах, каждый из которых является скоростьлимитарующим. В организме  носителя каждая стадия процесса представляет собой физиологический барьер, который  должен быть преодолен клеткой, прогрессирующей  в сторону малигнизации (злокачественная  трансформация).

Рак представляет собой совокупность генных болезней, характеризующихся  неконтролируемой клеточной пролиферацией.

 

 

 

 

 

 

 

 

Причины, вызывающие возникновение опухолей

В 80% причиной развития рака являются внешние воздействия (пищевые  продукты, образ жизни, наследственные изменения в геноме, др. заболевания)

В настоящее время доказано, что нарушения, ответственные за развитие опухолей, происходят на уровне ДНК. За исключением вирусиндуцированных изменений, которые у людей достаточно редки.

Трансформация клеток в раковые  является результатом структурных  изменений в специфических генах, кодирующих белки, принимающие участие  в регуляции роста, деления и  гибели клеток. Происходит нерегулируемый рост и размножение клеток в условиях, когда нормальные клетки находятся в состоянии пролиферативного покоя.

Малигнизация (озлокачествление) связана  с нарушением фундаментальных  функций организма, таких как  рост, дифференцировка  и  наследование.

Канцерогены

Канцероген (карциноген) или онкогенный фактор - химическое (вещество) или физическое (излучение) воздействие на организм человека или животного, повышающее вероятность возникновения злокачественных новообразований (опухолей).

Виды канцерогенеза:

1. Химический - нитраты, нитриты, бензопирены, пероксиды, диоксины, винилхлориды, бензол и др.
2. Физический - радиационное и ультрафиолетовое излучения.
3. Гормональный
4. Вирусный – онкогенные вирусы.

Подробнее механизмы каждого  из видов канцерогенеза будут  рассмотрены ниже.

 

 

Глава 2. Механизм канцерогенеза

2.1. Особенности деления клеток

Клетки организма обычно находятся под жестким «социальным» контролем: они делятся до образования  контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление известно как контактное торможение. Исключением составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (постоянная замена отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система) и опухолевые клетки. Неконтролируемая пролиферация считается важнейшим  отличительным признаком опухолевых клеток.

 

Схема 1.  Деление  клеток в культуре. В то время как нормальные клетки в условиях in vitro делятся до установления контакта с соседними клетками (примерно 20-60 циклов), опухолевые клетки делятся неограниченно долго и не подвержены контактному торможению.

2.2. Трансформация клеток

Превращение нормальной клетки в опухолевую носит название трансформация.

В медицине принято различать  доброкачественные и злокачественные (малигнизирующие) виды опухолей. Доброкачественные  опухоли растут относительно медленно и состоят из дифференцированных клеток. Малигнизирующие опухоли, напротив, демонстрируют способность к  быстрому и инвазивному росту  и к метастазированию (образованию  вторичных опухолей). В соответствии с происхождением опухоли различают  примерно 100 различных видов опухолей. В Европе и Северной Америке смертность от онкозаболеваний составляет более 20% от общего числа летальных исходов.

Нормальным клеткам присущи  все свойства полностью дифференцированных клеток, выполняющих в организме  определенные функции. Они не делятся  и обычно находятся в фазе покоя (G0-фазе). Эти клетки полиморфны и их форма определяется структурированным цитоскелетом.

Напротив, опухолевые клетки часто недифференцированы, по ряду свойств они напоминают эмбриональные  клетки и делятся неограниченно; у них изменена клеточная мембрана и они нечувствительны к контактному  торможению. Цитоскелет у опухолевых клеток также изменен, часто редуцирован, из-за чего они имеют более или  менее округлую форму. Опухолевые клетки могут содержать несколько ядер, не типичных по форме и размерам.

Для клинической идентификации  опухолей важно располагать опухолевыми  маркерами. Обычно это белки, которые  продуцируются опухолевой клеткой (группа 1) или синтезируются другими  клетками, взаимодействующими с опухолевыми (группа 2). К опухолевым маркерам группы 1 относятся опухоль-ассоциированные антигены, секретируемые гормоны и ферменты. Превращение нормальной клетки в трансформированную — процесс многостадийный.

 

 

2.3. Этапы трансформации:

1. Инициация. Ключевую роль в онкогенезе играют изменения определенных генов, так называемых протоонкогенов и опухолевых супрессоров. Дисфункция кодируемых ими белков приводит к нарушениям регуляции сигнальных путей, отвечающих за апоптоз, контролирующие клеточный цикл, генетическую стабильность  дифференцировку клеток.

 

Почти каждая опухоль начинается с повреждения ДНК в отдельной  клетке. Этот генетический дефект может  быть вызван канцерогенами или онкогенными вирусами. По-видимому, в течение человеческой жизни немалое число клеток организма из общего их числа 10¹⁴ претерпевает повреждение ДНК. Однако для инициации опухоли важны лишь повреждения протоонкогенов. Эти повреждения являются наиболее важным фактором, определяющим трансформацию соматической клетки в опухолевую. К инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена (гена-онкосупрессора).

2. Промоция опухоли - это преимущественное размножение измененных клеток, поврежденных опухоль-инициирующими факторами. Такой процесс может длиться годами. В качестве модельных веществ, инициирующих развитие опухоли, используются форболовые эфиры — вещества растительного происхождения (из растений семейства молочайных), являющиеся активаторами протеинкиназ С.

3. Прогрессия опухоли — это процессы размножения малигнизированных клеток, инвазии и метастазирования, ведущие к появлению злокачественной опухоли.

 

 

 

 

 

 

Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: базовые механизмы канцерогенеза.

Онкогены – клеточные или вирусные гены, экспрессия которых может привести к новообразованиям. Сегодня известно около сотни онкогенов.

Протоонкогены – нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены.

Опухолевые супрессоры (антионкогены) – клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление их функций, наоборот, может подавлять рост новообразований. Сегодня известно около двух десятков супрессоров.

Онкогены и  антионкогены в клеточном цикле.

Неопластическая клетка характеризуется  нарушением регуляции клеточного цикла. «Мотором» клеточного цикла служат последовательности сменяющих друг друга циклинзависимых киназ (Cdk). Каждая Cdk представляет собой каталитическую субъединицу холоферментного комплекса, для активности которой необходимо действие активаторной субъединицы – циклина. Действие многих онкогенов и антионкогенов направлены на регуляцию  комплекса Сdk-циклин. Белковые продукты онко- и антионкогенов повышают работу Cdk, ответственных за начальные этапы пресинтетической фазы – G1(комплексы циклинов D1-D3 с Cdk4 и Cdk6). Также, некоторые онкогены регулируют комплекс A-Cdk2, ответственный за репликацию ДНК и циклин B-Cdk1, необходимый для перехода G2 в митоз.

Продукты некоторых из клеточных ( Mdm2 ) или вирусных ( Т-антиген  вируса SV40 , E1A аденовирусов , E7 HPV и др.) онкогенов связывают и инактивируют основной субстрат таких Cdk - pRb . По-видимому, нарушения в сигнальных путях Cdk2,4/6 - pRb - E2F/DP являются необходимыми для появления постоянно пролиферирующих неопластических клеток. Нарушение регуляции клеточного цикла - это способ подстегнуть клетку к нерегулируемому размножению. Раковые клетки могут производить избыточные количества циклина D и циклина Е , в них могут отсутствовать такие ключевые регуляторы клеточного цикла, как р53 или р16 .

Рис. 3  Движение по клеточному циклу определяется последовательной активацией

различных комплексов циклин-CdK. Большинство из них - мишени активирующего  действия

онкогенов или ингибирующего  действия опухолевых супрессоров.

 

Рис 4. Продукты многих протоонкогенов и опухолевых супрессоров регулируют активность циклинзависимых киназ, фосфорилирующих pRb. Фосфорилирование pRb, как и его связывание с рядом вирусных онкобелков, вызывает высвобождение и активацию транскрипционных комплексов E2F - DP, повышающих экспрессию генов, продукты которых необходимы для прохождения S-фазы

Протоонкогены в  сигнальных путях стимулирующих  клеточное деление

Многие участники сигнальных путей, опосредующих в ответ на действие ростовых факторов активацию циклинзависимых  киназ и, следовательно, стимуляцию клеточного деления, являются протоонкогенами.

Изменения их структуры (мутации), приводящие к ускользанию от воздействия  негативных регуляторных факторов и/или  перманентному повышению экспрессии, превращают такие протоонкогены  в онкогены [ Bishop, 1991 , Rabbits, ea 1994 , Hunter, ea 1997 ]. Продукты идентифицированных онкогенов  представляют все этажи регуляции  митогенного сигнала [ Hunter, ea 1997 ]:

ростовые факторы - PDGF-b (Sis), FGF1 и др.;

рецепторные тирозинкиназы - EGF-R (ErbB) , HGF-R (Met) , Ret и др.;

белки семейства Ras - K-Ras, H-Ras и N-Ras;

эффекторы Ras - серин-треониновые  киназы Raf и Mos ;

транскрипционные факторы - Jun , Ets1 , Myc и др.; и, наконец,

циклин D1 (Prad1) .

Складывается впечатление, что при детальном анализе  в каждом новообразовании выявляются изменения хотя бы одного из компонентов  сигнальных путей (протоонкогенов), вызывающие перманентную стимуляцию активности циклинзависимых  киназ и инициацию клеточного деления вне зависимости от действия ростовых факторов.

Интересно, что сигнальный путь Cdk-Rb-E2F контролируется не только pRB, но и многими другими супрессорными  белками ( рис. 2 ). Некоторые из них  являются ингибиторными субъединицами Cdk ( CKI - Cdk Inhibitors ), опосредующими остановку  клеточного цикла в ответ на различные  внеклеточные и внутриклеточные  сигналы [ Morgan, ea 1997 ].

Рис. 2. Протоонкогены: биологическая роль и биохимические св-ва. Протоонкогены приобретают свойства онкогенов за счет мутации, деления, суперэкспрессии, т. е. они могут вызывать развитие опухоли, если одновременно нарушена регуляция со стороны генов-супрессоров.

 

Продукты онкогенов: биохимические функции

 

Общим признаком всех онкогенов  является кодирование белков, принимающих  участие в передаче сигнала.

1. Лиганды, кодируемые  протоонкогенами, обнаруживаются  как внеклеточные продукты. Они  гомологичны ростовым факторам.