Лихорадка

Предполагается, что дальнейший механизм действия образовавшихся “вторичных” пирогенов, медиаторов воспаления состоит в следующем. Унесенные кровью и проникшие через ГЭБ эти вещества достигают головной мозг  и там действуют непосредственно на нейроны терморегуляторных структур мозга, и в частности на терморегуляторные нейроны гипоталамуса – ведущего центра терморегуляции.

Считается, что  вторичные пирогены стимулируют  синтез клетками гипоталамуса простагландинов Е, действие которых через угнетение активности фермента фосфодиэстеразы – фермента разрушающего цАМФ и лимитирующего его содержание в клетках, а возможно и через активацию аденилатциклазной системы, вызывают увеличение в терморегуляторных нейронах количества цАМФ – универсального посредника регуляторных воздействий различных медиаторов, превращающих межклеточные сигналы, поступающие из внутренней среды, во внутриклеточные. В результаты изменяется чувствительность терморегуляторах нейронов в центрах терморегуляции к афферентной импульсации от холодовых и тепловых рецепторов, изменяются пороги чувствительности “холодовых” и “тепловых” нейронов гипоталамической области мозга, таким образом, что нормальную температуру крови и нормальную афферентацию от терморецепторов центр воспринимает как сигналы охлаждения, в результате чего повышается активность холодочувствительных и угнетается активность теплочувствиетельных нейронов передгеного гипоталамуса, включаются механизмы теплорегуляции, направленные на повышение температуры организма. Такой функциональной перестройке центра терморегуляции предшествующей повышению температуры тела способствуют во многом, о чем отмечалось ранее, усиление в условиях вазоконстрикции афферентной импульсации от терморецепторов кожи и слизистых и особенности восприятия температурных сигналов от внутренних органов и сосудов. Вот это повышение биоэлектрической активности холодочувствительных нейронов и снижение активности теплочувствительных  нейронов гипоталамической области мозга лежит в основе функциональной перестройки в центре терморегуляции, наблюдающейся при раздражении его вторичными пирогенами. Полагают, что эти изменения порогов термочувствительности  холодо- и теплочувствительных нейронов переднего гипоталамуса под влиянием пирогенов и определяет на нейроналеком уровне смещение вверх установочного уровня регулирования температурного гомеостаза при лихорадке. Допускается, что перестройка центров терморегуляции может происходить и без участия пирогенов в результате модулирующего действия медиаторов воспаления проникающих из крови через ГЭБ на нейрональную активность холодо- и теплочувствительных нейронов гипоталамуса, а также в результате, например, функциональных нарушений ЦНС при психических или невротических расстройствах.

Однако, наряду с такими представлениями о механизме  действия вторичных пирогенов, в  последние годы в термофизиологии  складывается мнение, что вторичные пирогены – цитокины (ИЛ-Ib, ФНО) достаточно большие гидрофильные пептиды, которые без помощи специальных транспортных систем не могут проникнуть в мозг. Известно, что мозг ЦНС от чужеродных веществ, случайно попавших в организм или образующих в нем, защищает ГЭБ. Однако, есть участки мозга, которые не защищены или менее защищены ГЭБ, это так называемые “внебарьерные зоны”, которые выполняют функции “тригерных” (пусковых) зон. К этим зонам относятся циркумвентрикулярные органы, а также небольшие участки ткани мозга, расположенные на дне 4-го желудочка на покрышке Сильвиего водопровода, соединяющего четвертый желудочек с третьим. Считают, что хотя большинство циркулирующих в крови медиаторов воспаления (особенно ПГЕ, кинины и т.д.) попадая в малый круг кровообращения сразу же инактивируется, однако оставшееся их небольшое количество изменяет проницаемость ГЭБ, как для самих медиаторов, так и по-видимому для вторичных пирогенов.

Циркулирующие с кровью цитокины (ИЛ-I_b, ФНО) стимулируют синтез эндотелиоцитами тригерных зон ПГЕ, которые через эти “внебарьерные зоны” проникают в ликвор. Не исключено, что в спиномозговую жидкость попадают через эти зоны ПГЕ и другие биологически активные вещества крови и межтканевой жидкости. Известно, что во время лихорадки в спиномозговой жидкости увеличивается количество ПГЕ. Считается, что именно эти ПГЕ и оказывают действие на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. Хорошо известно, что при изменении состава цереброспинальной жидкости изменяется реактивность и возбудимость соприкасающихся с ней нервных клеток. Цереброспинальная жидкость через свой состав, влияет на их функциональное состояние, активность и деятельность. Есть данные, что ПГЕ ликвора приводят к изменению соотношения концентрации К⁺ и Ca⁺⁺. Коэффициент К/Са при лихорадке изменяется. То он повышается до 2.5-3.0, то падает до 1.0 и ниже. Обычно в ликворе К⁺ больше чем Са⁺⁺ и соотношение этих веществ равно 1.8 или 2.0 к одному. А как известно, при накоплении калия и снижении кальция, возбудимость нервных центров повышается, при уменьшении снижается. Не исключено, что ПГЕ, определяя концентрацию Са⁺⁺ в спиномозговой жидкости, а соответственно и степень активности аденилатциклазной системы и содержание цАМФ в терморегуляторных нейронах, таким образом, могут изменять пороги чувствительности холодо- и теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической области к холодовым и тепловым сигналам.

Необходимо отметить, что  роль ПГЕ в механизмах лихорадки  до конца еще не выяснена. В представлениях о молекулярном уровне пускового  механизма лихорадки до сих пор еще немало неясностей и противоречий, подтверждением чему может служить следующий факт. В опытах на животных показано, что антагониты ПГЕ, при их введении в систему желудочков мозга, блокируют развитие ПГЕ – гипертермии, но не влияют на лихорадку, вызываемую эндотоксинами.

Современные представления  о механизмах опосредованного действия вторичных пирогенов на центры терморегуляции схематически можно представить в виде следующей схемы (рис. 2).

Представленную последовательность включения первичных и вторичных  пирогенов, гуморальных и клеточных  факторов в патогенезе лихорадки следует рассматривать как общую во многом гипотетическую схему, которая может иметь место при  лихорадке.

3.2. Стадии лихорадки.  Изменение теплообмена

В течение подавляющего большинства  лихорадочных реакций, в зависимости от изменения теплообмена, можно различить три периода или стадии:

1. стадию подъема (повышения) температуры тела (stadium incrementy);
2. стадию относительного стояния температуры на максимальных значениях (stadium fastigii), иногда ее называют стадией “плато”, “шатра”;
3. стадию спада (понижения) температуры (stadium decrementy).

Эти три стадии характеризуются  определенным взаимоотношением между  образованием и отдачей тепла, а  также изменениями в органах  и системах организма, нарушением различных видов обмена веществ. Продолжительность каждой стадии различна и может длиться от нескольких часов до нескольких дней и даже недель.

Стадия повышения  температуры тела – первая, обычно кратковременная стадия, характеризуется быстрым или постепенным подъемом температуры тела, которому предшествуют изменения в нервных центрах, характеризующиеся повышением “установочной точки” центра терморегуляции и выражающиеся объективно в изменении порогов чувствительности терморегуляторных нейронов гипоталамуса, а возможно и продолговатого мозга к поступающим к ним температурным (холодовым и тепловым) афферентным сигналам. Терморегуляторные нейроны гипоталамической области начинают воспринимать нормальную температуру тела как пониженную. Регуляторные влияния по симпатическим нервам  поступают от терморегуляторных структур к эффекторным органам системы терморегуляции, хемореактивные свойства рецепторного аппарата которых под влиянием экзо- и эндотоксинов, гуморальных и гормональных факторов изменены. В частности, повышается хемочувствительность  адренорецепторов сосудов и тканей к катехоламинам. Все это приводит к сужению периферических сосудов (кожи, слизистых), к угнетению потоотделения, испарения и в конечном итоге к резкому ограничению теплоотдачи. Спазм сосудов кожи вызывает понижение теплоотдачи примерно на 70 %. Из-за уменьшения притока крови, вследствие спазма поверхностных сосудов, температура кожи снижается, иногда на несколько градусов. В результате чего афферентация от периферических терморецепторов воспринимается как сигналы охлаждения и включает механизмы теплорегуляции, направленные на повышение температуры организма. Активируется сократительный термогенез, повышается образование тепла. Понижение температуры кожи является стимулом, рефлекторно вызывающим дрожание. Возникает дрожь, ощущение холода – озноб, появляется бледность, отмечается похолодание кожных покровов – “гусиная кожа”. Вследствие повышения мышечного тонуса и сокращения отдельных мышечных групп теплопродукция усиливается. Чем сильнее выражен озноб, тем быстрее развивается лихорадка. Одновременно с сократительным увеличивается и несократительный термогенез, т.е. образование тепла в печени, поперечно-полосатой мускулатуре, Дополнительный вклад в увеличение образования тепла, а, следовательно,  в ускорение повышения температуры тела в первой стадии лихорадки могут вносить пирогенные вещества, обладающие способностью разобщать окисление и окислительное фосфорилирование. Таким образом, быстрое повышение температуры в самом начале развития лихорадки происходит вследствие резкого ограничения теплоотдачи и повышения теплообразования.

Наряду с быстрым, возможно и  медленное, постепенное повышение  температуры тела в первую стадию лихорадки, что имеет место в случае одновременного повышения теплопродукции и теплоотдачи при условии превышения степени увеличения продукции тепла над его выделением из организма. В этом случае периферические сосуды будут расширены, кожные покровы будут теплые, розовые, увлажненные (за счет увеличения потоотделения). При медленном нарастании температуры озноба как правило не бывает. Больной с самого начала развития лихорадки будет ощущать жар. Не исключены и другие варианты повышения температуры тела в первой стадии лихорадки. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки в любом случае отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теплопродукция превышает теплоотдачу. После того, как в первой стадии лихорадки в результате перестройки в центрах терморегуляции под влиянием эндогенных пирогенов (ИЛ-I_b, ФНО), а вероятно и комплекса других биологически активных веществ (ПГЕ, брадикинин и др.) температура тела, а соответственно крови повысилась до определенных значений; она остается на этих значениях, на этом уровне в течение некоторого времени (часы, дни). Чем определяется, от чего конкретно зависит новый уровень регулируемой температуры тела, до сих пор остается не ясным. Очевидно, что наряду с природой этиологического фактора, решающее значении здесь имеет реактивность организма, особенности возбудимости центров терморегуляции, тепло- и холодочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической области мозга. Известно, что на один и тот же инфекционный раздражитель лихорадочная реакция у больных может протекать на более высоких или более низких значения температуры тела. Есть мнение, что кровь, достигнув высоких значений температуры, омывая центры терморегуляции, а также действуя на терморецепторы сосудов и тканей способствует, по-видимому, пробуждению, включению теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамуса и продолговатого мозга, пороги возбудимости которых под влиянием “лейкоцитарного пирогена” (считай эндогенных пирогенов: ИЛ-I_b, ИЛ-6, ФНО) в начале первой стадии лихорадки повышались, а возбудимость снижалась. Это приводит к смене вазоконстрикции поверхностных сосудов на вазодиллятацию и соответсвенно к увеличению теплоотдачи и к уравновешиванию на определенном уровне процессов теплопродукции и теплоотдачи, что приводит не к дальнейшему повышению температуры тела, а к ее стоянию на повышенных значениях, к стадии “плато”.

Нельзя исключить, что определенный вклад в перестройку терморегуляции на этом этапе развития лихорадки может внести и снижение интенсивности процессов теплообразования. Повышение температуры тела крови может приводить к угнетению окислительных процессов в тканях, подтверждением чего может служить уменьшение теплопродукции при перегревании. Такая возможность подтверждается тем, что потребление кислорода при лихорадочных состояниях повышается в период нарастания температуры, а затем оно понижается до или даже ниже нормы. В то же время, нельзя не учитывать и такое мнение, что тормозящее средство высокой температуры окружающей среды на процесс теплообразования наблюдается только при нормальной температуре тела, но как только она переходит пределы нормы тормозящее действие снимается и вступают в силу закономерности и, в частности, закон Ван Гоффа.

Стадия относительного стояния температуры на максимальных значениях. Вторая стадия характеризуется установлением баланса между теплопродукцией и теплоотдачей на более высоком, чем у здорового человека уровне. Этот баланс терморегуляторных процессов на новом более высоком уровне, чем в норме, обеспечивает удержание повышенной температуры тела. В эту стадию лихорадки, по сравнению с первой стадией, теплообразование относительно понижается, теплоотдача относительно возрастает и уравновешивается с теплопродукцией на новом уровне, спазм кожных покровов прекращается, бледность кожи сменяется гиперемией, кожа теплеет, иногда даже становится горячей на ощупь. Возникает чувство жара. Эти явления сильно варьируют при различных болезнях и различной температуре окружающей среды. При охлаждении или согревании лихорадящих больных терморегуляторные реакции на холод или тепло возникают в этой стадии лихорадки также быстро, как и у здоровых. Повышение теплопродукции, не связанные с лихорадкой, например, при мышечной работе лихорадящего, столь же быстро компенсируется параллельным увеличением теплоотдачи и практически не влияет на температуру тела. Лихорадящий организм не утрачивает способности активно поддерживать, регулировать вновь установившуюся на повышенном уровне температуру сопротивляясь внешнему перегреванию и охлаждению. Он, как говорят, живет “по птичьи”, на более высоких значениях температуры тела. Отдача тепла совершается теми же путями, что и в норме, только относительно понижена в отдаче тепла роль потоотделения. Поддержание температуры на повышенном уровне объясняется тем, что под влиянием эндогенных пирогенов (интерлейкина I_b, ИЛ-6, ФНО), меняется установочная точка центра терморегуляции. На этом новом, более высоком уровне возобновляется механизм поддержания постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых гораздо больше, чем в норме. Новый уровень регулируемой температуры, ее колебания в течение суток определяется целым рядом факторов, среди которых решающее значение придается природе и силе этиологического фактора лихорадки (т. е. Качеству и количеству экзопирогенов, длительности их нахождения в  организме), состоянию организма, его реактивности, функциональному состоянию и степени развития нервной, эндокринной и иммунной систем, чувствительности центров терморегуляции к пирогенам, определяется обменом веществ и интенсивностью окислительных процессов.

В дальнейшем, уменьшение количества пирогенов в организме (гибель микроорганизмов, их фагоцитирование, элиминация антигенов и т.д.), ослабление их действия (в результате снижения содержания, подавления синтеза ИЛ- I_b, глюкокортикойдами, уровень которых, как и АКТГ в крови и гипоталамусе по механизму обратной связи резко увеличивается под влиянием ИЛ-I) приводит к снижению температуры тела, к ослаблению лихорадки. После прекращения действия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, “установочная” точка регулируемой температуры возвращается к исходному, нормальному уровню, восстанавливается нормальный температурный гомеостаз.