Болезнь Иценко-Кушинга

Хиазмальный синдром.

Симптоматический сахарный диабет (до 50 % пациентов).

Развитие доброкачественных  и злокачественных опухолей различной  локализации вследствие хронической  гиперподукции ростовых факторов (ИРФ-1 и др.). При акромегалии нередко выявляют узловой или диффузный зоб, аденоматозную гиперплазию надпочечников, фиброзно-кистозную мастопатию, миому матки, поликистоз яичников, полипоз кишечника. Полипы кишечника встречаются в 20-50 % случаев, кишечные аденокарциномы – в 7 % всех случаев акромегалии.

Диагностика

Повышение базального уровня гормона роста выявляют у большинства  пациентов с развернутой клинической  картиной акромегалии.

Оральный глюкозотолерантный тест подразумевает исследование уровня гормона роста исходно, а также в пробах крови через 30, 60, 90 и 120 минут после приема внутрь 75 г глюкозы. В норме при нагрузке глюкозой уровень гормона роста снижается. В активной фазе акромегалии уровень гормона роста не уменьшается ниже 2 нг/мл или выявляется парадоксальное повышение уровня гормона роста. Глюкозотолерантный тест показан в ситуации, когда у пациента с клиническими проявлениями акромегалии определяется лишь умеренное повышение базального уровня гормона роста, либо он в норме. Кроме того, тест используется для оценки эффективности лечения.

Весьма информативным  исследованием является определение  уровня ИРФ-1 (соматомедина С). У взрослых единственной причиной повышения уровня ИРФ-1 является акромегалия, а выявление нормального уровня ИРФ-1 практически исключает этот диагноз. ИРФ-1 в отличие от гормона роста имеет более длительный период полужизни в плазме и отражает уровень гормона роста на протяжении длительного времени.

МРТ гипофиза для визуализации аденомы.

Обследование на предмет  возможных осложнений (полипоз кишечника, сахарный диабет, многоузловой зоб и др.).

Дифференциальная  диагностика

Гигантизм дифференцируют от других форм высокорослости (конституционально высокий рост, синдром Клайнфелтера, первичный гипогонадизм различной этиологии). Акромегалию дифференцируют от тяжелого гипотиреоза, болезни Педжета, индивидуальных особенностей внешности.

Лечение

Целью лечения акромегалии  являются ликвидация автономной гиперпродукции гормона роста, нормализация уровня ИРФ-1 в крови и отсутствие повышения плазменного уровня гормона роста в глюкозотолерантном тесте (75 г глюкозы) выше 1 нг/мл. Указанные критерии соответствуют ремиссии заболевания.

Методом выбора при лечении  больных с акромегалией является удаление аденомы гипофиза. При микроаденомах в 85 % случаев уровень гормона роста после операции возвращается к норме. В случае небольших инкапсулированных аденом оперативное лечение, как правило, приводит к стойкой ремиссии заболевания. При макроаденомах полное излечение после первой операции достигается в 30 % случаев. Наихудший прогноз имеют опухоли с экстраселлярным ростом.

Аналоги соматостатина (октреотид, октреотид длительного действия, ланреотид) позволяют нормализовать уровни гормона роста и ИФР-1 у 50-70% пациентов. Размеры аденомы гипофиза уменьшаются реже, только в 30-50% случаев и обычно не намного.

Блокаторы рецепторов гормона роста (пегвисомант) уменьшают синтез ИФР-1, конкурируя с эндогенным гормоном роста за связывание с его рецептором. По предварительным данным при терапии пегвисомантом уровень ИРФ-1 снижается у 90% пациентов. В силу отсутствия данных об отдаленных результатах лечения пока используется при неэффективности других методов.

Лучевая терапия низко эффективна и может использоваться как вспомогательный метод лечения. Более перспективным методом является направленное облучение остаточной опухоли y-частицами (гамма-нож).

Прогноз

Смертность при акромегалии  в 2-4 раза выше, чем среди населения. В целом, прежде всего из-за сердечно-сосудистых заболеваний. При нормализации уровня ИФР-1 и устранении гиперсекреции СТГ смертность снижается до среднестатистического показателя.

Несахарный диабет

Выделяют гипоталамическую и почечную формы болезни. Гипоталамический несахарный диабет — заболевание, обусловленное абсолютным дефицитом антидиуретического гормона (АДГ). Гипоталамический несахарный диабет может быть самостоятельной болезнью или являться симптомом некоторых эндокринных и неэндокринных заболеваний. Заболевание может развиться у людей любого возраста, но чаще возникает в возрасте от 18 до 25 лет. 
Почечный (нефрогенный) несахарный диабет — генетическая патология рецепторов АДГ почечных канальцев (относительный дефицит АДГ), наследуется как рецессивный признак, сцепленный с полом. Заболевание выявляется только у лиц мужского пола. 
Исторические данные. Впервые по вкусу мочи разделил диабет на сахарный (diabetes mellitus) и несахарный, безвкусный (diabetes insipidus) Томас Уиллис в 1674 г. Семейную форму гипоталамического несахарного диабета впервые описал в 1841 г. Лакомб. 
Этиология. Основными причинами заболевания являются нейротропные вирусные инфекции (грипп и др.), другие острые и хронические заболевания (скарлатина, коклюш, сепсис, брюшной и возвратный тифы, сыпной тиф, туберкулез, сифилис). Несахарный диабет может возникнуть в результате черепно-мозговых травм, опухолей гипофиза (краниофарингиома, хромофобные аденомы) и гипоталамуса, а также метастазов других опухолей в гипофиз или гипоталамус. В ряде случаев несахарный диабет развивается при эндокринных заболеваниях гипоталамо-гипофизарного генеза (адипозогенитальная дистрофия, синдром Симмондса — Шиена, гипофизарный нанизм, акромегалия, гигантизм, болезнь Иценко — Кушинга), нередко при костном ксантоматозе (синдром Хенда — Шюллера — Крисчена). Иногда гипоталамический несахарный диабет имеет наследственный генез. Считают, что наследование гипоталамического несахарного диабета происходит по аутосомно-доминантному типу. В ряде случаев причину заболевания выявить не удается. 
Патогенез. Повреждение супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, а в ряде случаев и гипоталамо-гипофизарного тракта, по нервным волокнам которого нейросекрет перемещается в заднюю долю гипофиза, приводит к абсолютному дефициту антидиуретического гормона (АДГ). Иногда дефицит АДГ может быть относительным вследствие его избыточного разрушения на периферии (усиление его инактивации в печени и почках). Несахарный диабет может также возникнуть в результате врожденной патологии рецепторов канальцевого аппарата почек. Это проявляется нарушением способности почек положительно реагировать на циркулирующий в нормальном количестве АДГ (почечная форма болезни). Дефицит АДГ приводит к уменьшению реабсорбции воды в дистальных отделах извитых канальцев почек, что вызывает увеличение диуреза (полиурия). Обезвоживание организма сопровождается раздражением «центра жажды» в гипоталамусе, следствием чего является жажда (полидипсия). 
Патологическая анатомия. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают опухоли, воспалительные поражения, травмы гипоталамуса, гипоталамо-гипофизарного тракта и задней доли гипофиза. Результаты гистологического исследования позволяют выявить дегенеративные изменения в супраоптических ядрах и в супраоптико-гипофизарном тракте. В ряде случаев грубых морфологических изменений обнаружить не удается. 
Классификация. В зависимости от патогенеза выделяют: 
1.    Несахарный диабет, обусловленный абсолютным дефицитом АДГ: 
а)    связанный с органическими повреждениями гипоталамо-нейрогипофизарного эндокринного комплекса; 
б)    идиопатический (спонтанный). 
2.    Несахарный" диабет, обусловленный относительным дефицитом АДГ: 
а)    связанный с повышенной инактивацией АДГ на периферии; 
б)    «почечный несахарный диабет» (полная или значительная нечувствительность дистального отдела почечных канальцев к АДГ). 
Клиника. Заболевание чаще возникает внезапно, реже — постепенно. Больные предъявляют жалобы на постоянную жажду (полидипсия), обильное (полиурия) и частое мочеиспускание (поллакиурия), снижение аппетита, слабость, головную боль, бессонницу, зябкость, запоры и т. д. При осмотре нередко обращают на себя внимание сухость кожи, отсутствие потоотделения. Внешний вид больных не изменен, у отдельных больных отмечается похудание. При гипоталамической полифагии возникает ожирение. Внутренние органы, как правило, нормальные. В ряде случаев возникают гипацидный гастрит, колит. Прием большого количества жидкости приводит к растяжению и опущению желудка. У женщин иногда нарушается менструальный цикл вплоть до аменореи, бесплодие, наклонность к самопроизвольным абортам, у мужчин — снижение либидо и потенции. У детей несахарный диабет обычно сопровождается задержкой роста и полового развития. Ранним симптомом несахарного диабета у них бывает ночное недержание мочи. В ряде случаев возникает вегетативная дистония и развиваются вегетативные кризы симпатико-адреналового характера. 
При вторичном (симптоматическом) несахарном диабете клиническая картина обусловлена основным заболеванием.  
Общий и биохимический анализы крови без изменений. Моча бесцветная, прозрачная, слабокислой реакции, не содержит сахара и других патологических примесей.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз несахарного диабета ставят на основании полидипсии и полиурии с низкой относительной плотностью мочи. Заболевание дифференцируют от заболеваний, одним из симптомов которых является полиурия: сахарного диабета, психогенной полидипсии, хронической—почечной недостаточности в стадии «вынужденной» полиурии, костного ксантоматоза (синдром Хенда — Шюллера — Крисчена) и др.  
При сахарном диабете отмечаются гипергликемия, глюкозурия и полиурия с высокой относительной плотностью мочи. Чтобы отличить от психогенной полидипсии, используют пробы с лишением жидкости, питуитрином при свободном водном режиме, с нагрузкой натрия хлоридом и др. При психогенной полидипсии проба с сухоядением (лишение жидкости) способствует уменьшению диуреза, повышению относительной плотности мочи до цифр, наблюдаемых у здоровых людей, без ухудшения состояния больного и симптомов дегидратации. Лишение жидкости больных несахарным диабетом не приводит к увеличению относительной плотности мочи выше 1,010, вызывает быстрое развитие симптомов дегидратации (уменьшение массы тела, увеличение содержания эритроцитов, гемоглобина и белков в крови) с ухудшением общего состояния (тошнота, рвота, поносы, мышечные судороги, головная боль, тахикардия, психическое возбуждение, коллапс). В связи этим лишение больных жидкости не должно продолжаться более 6—8 ч. Убедиться в наличии психогенной полидипсии помогают данные анамнеза: полидипсия и полиурия преимущественно в дневное время и т. д. При дифференциальной диагностике несахарного диабета и хронической почечной недостаточности существенное значение имеют анамнестические (наличие указаний на заболевание почек, гипертоническую болезнь) и лабораторные данные. Для почечной недостаточности характерны полиурия, не превышающая 3—4 л в сутки, гипоизостенурия, протеинурия, гематурия, цилиндрурия, гиперазотемия в сочетании с повышенным артериальным давлением, изменением глазного дна и т. д. 
В отличие от гипоталамической формы несахарного диабета как самостоятельного заболевания при синдроме Хенда — Шюллера — Крисчена (симптоматический несахарный диабет) отмечают экзофтальм, кожные симптомы (ксантомы, папулезная экзантема и пурпура), безболезненное выпадение зубов, задержку роста, инфантилизм, гиперхолестеринемию, характерные рентгенологические данные (дефекты костей — очаги просветления в костях черепа, напоминающие географическую карту, бедренных костях, позвонках), патологические переломы длинных трубчатых костей и т. д. При дифференциальной диагностике гипоталамической и почечной форм болезни используют пробу с питуитрином, после введения которого при гипоталамическом несахарном диабете уменьшается количество мочи и увеличивается ее относительная плотность. Применение питуитрина при нефрогенном несахарном диабете неэффективно. 
Прогноз. У большинства больных несахарным диабетом прогноз в отношении жизни благоприятный, но в отношении выздоровления сомнительный. При симптоматическом несахарном диабете прогноз и трудоспособность определяются основным заболеванием. В случае выраженного несахарного диабета в большинстве случаев устанавливают инвалидность III группы.

Лечение.

В пищевой рацион вводят большое—количество овощей, фруктов и молочных продуктов. Лечение направлено прежде всего на ликвидацию причины заболевания. При нейроинфекции назначают антибиотики, бийохинол при опухоли гипоталамо-гипофизарной системы — лучевую терапию или оперативное лечение. Если несахарный диабет развился вследствие сифилиса, проводят противосифилитическую терапию и т. д. Основным методом лечения гипоталамического несахарного диабета является заместительная тирания, цель которой — увеличение реабсорбции  воды. Для этого вводят адиурекрин (порошкообразный экстракт задней доли гипофиза крупного рогатого скота) интраназально по 0,03—0,05 г 2—3 раза в день. Продолжительность антидиуретического эффекта адиурекрина 6—8 ч. При недостаточном эффекте адиурекрина или противопоказании к его применению (заболевания верхних дыхательных путей, придаточных полостей носа) назначают питуитрин. Питуитрин — водный экстракт задней доли гипофиза; длительность его действия 4—5 ч. Препарат вводят подкожно по 1 мл (5 ЕД) 3—4 раза в сутки. Для усиления секреции антидиуретического гормона и повышения чувствительности к нему дистальных отделов канальцев почек применяют карбамазепин (финлепсин, тегретол). Эффективным препаратом при нёсахарном диабете является синтетический аналог вазопрессина — 1-дезами-но-8Д-аргинин-вазопрессин. Вводят его интраназально 1—3 раза в день. Ежедневная доза препарата составляет для взрослых от 10 до 20 мкг, а для детей — от 2 до 20 мкг.   
Для компенсации гипоталамической формы несахарного диабета (особенно при его сочетании с сахарным диабетом) назначают комбинированное лечение адиурекрином и хлорпропамидом или манинилом. Хлорпропамид назначают внутрь в дозе от 250 до 750 мг в сутки, манинил — от ¼  таблетки (в таблетке 5 мг) 3 раза до 1 /2 таблетки 2—3 раза в день после еды. Терапевтический эффект обычно наступает на 2—4-е сутки. 

Синдром гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга, кушингоид) включает в себя группу заболеваний, при которых происходит длительное хроническое воздействие на организм избыточного количества гормонов коры надпочечников, независимо от причины, которая вызвала повышение количества этих гормонов в крови. В 1924 году этот синдром описан одесским неврологом Николаем Михайловичем Иценко, и независимо от него в 1912-м американским врачом Гарвеем Кушингом, который назвал его англ. polyglandular syndrome. Просуммировав свои наблюдения в 1932, Кушинг опубликовал работу «Базофильные аденомы гипофиза и их клинические проявления».

Этиология

Причиной синдрома Кушинга могут быть различные состояния. Чаще всего синдром гиперкортицизма (избыточное образование гормонов коры надпочечников) бывает обусловлен повышенной выработкой адренокортикотропного гормона гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга). Этот гормон может вырабатываться микроаденомой гипофиза или эктопированной (расположенной не на обычном месте) кортикотропиномой. Эктопированная злокачественная кортикотропинома может располагаться в бронхах, яичках, яичниках.

Реже синдром Кушинга возникает при первичном поражении коры надпочечников (доброкачественные или злокачественные опухоли коры надпочечников, гиперплазия коры надпочечников). Гормонально-активная опухоль коры надпочечника называется кортикостерома. Она продуцирует в кровь избыточное количество глюкокортикоидов. При этом из-за избыточного количества глюкокортикоидов в крови снижается количество адренокортикотропного гормона гипофиза и оставшаяся ткань надпочечников подвергается атрофическим изменениям.

Синдром гиперкортицизма может возникнуть при лечении различных заболеваний при помощи гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов), если происходит передозировка препарата. Изредка возникают необычные синдромы гиперкортицизма, обусловленные приемом пищи или алкогольным отравлением.

Патогенез

В основе патогенеза синдрома Иценко — Кушинга лежит повышение секреции кортизола, приводящее к нарушению метаболизма и изменению ряда тканей и органов. Установлено, что это повышение уровня кортизола в крови обусловлено преимущественно за счет свободной его формы и только незначительно — за счет формы, связанной с белками (Г. А. Казанская, Н. Д. Нарыжнюк, 1971; Doe с соавт., 1960; Rosner с соавт., 1963).

Увеличение скорости секреции кортизола приводит к нарастанию его уровня в крови и повышению экскреции с мочой самого кортизола и его метаболитов, преимущественно тетраги-дрокортизола и в меньшей .степени — тетрагидрокортизона и др.

У здоровых лиц установлена  определенная динамика содержания кортизола в крови в течение суток. Максимальное содержание его наблюдается между 6 и 9 ч утра с последующим постепенным падением и наиболее низким уровнем между 20 и 24 ч. В пределах этих суточных изменений имеются еще дополнительные, более или менее выраженные колебания содержания кортизола в крови с его подъемами и понижениями.

По данным ряда авторов, при  синдроме Иценко—Кушинга отсутствует физиологический суточный ритм содержания в крови кортизола. Содержание его в крови в течение суток, по данным одних авторов (Doe с соавт., 1960; Forsham, Melmon, 1968), постоянно высокое, по данным других (Г. А. Казанская, 1970; Ekman с соавт., 1961), — извращенное: с максимальным подъемом в вечерние и ночные часы и минимальным в утренние часы. Описан также циклический характер секреции кортизола с более частым и высоким его выбросом в циркуляцию по сравнению со здоровыми лицами (Hellman с соавт., 1970). Наиболее характерным для синдрома Иценко—Кушинга является высокий уровень кортизола в крови в вечерние и ночные часы. Однако сохранение нормальных суточных колебаний кортизола при наличии отчетливой клинической симптоматики не исключает синдрома Иценко—Кушинга (Соре, 1968).

При болезни Иценко—Кушинга имеются координированные с суточными колебаниями кортизола колебания АКТГ в определенные части суток (Retiene с соавт., 1966; Krieger с соавт., 1971). При помощи различных методов определения АКТГ — биологического, радиоиммунологического и других — рядом авторов (А. М. Раскин, 1960; Г. А. Казанская, 1970; Nelson с соавт., 1966) при болезни Иценко—Кушинга установлено повышение его уровня в крови. По данным Forsham и Melmon (1968), имеется постоянно высокий уровень АКТГ в крови в течение суток, а по данным Г. А. Казанской (1970), максимальное содержание АКТГ в крови наблюдается в вечерние и ночные часы и минимальное — в утренние часы. Одновременное повышение в крови кортизола и АКТГ говорит в пользу первичной роли повышенного образования АКТГ аденогипофизом в патогенезе заболевания. При наличии первичной секреции кортизола имело бы место (в результате обратного взаимодействия) подавление продукции АКТГ гипофизом. Если же учесть, что АКТГ имеет меньшую продолжительность жизни, чем кортизол, то факт первичной секреции АКТГ по отношению к кортизолу становится еще более очевидным.