Болеутоляющие средства

Болеутоляющие средства: сравнительная  оценка, механизмы  действия, перспективы

(лекция  для врачей)

В. В. Чурюканов, Кафедра фармакологии лечебных и медико-профилактического факультетов ММА им. И.М.Сеченова, Москва (Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, №4)

      В настоящее время основным способом предупреждения и купирования боли является применение лекарственных средств. Термином болеутоляющие средства принято обозначать вещества, которые при резорбтивном действии избирательно угнетают болевую чувствительность.

      В соответствии с локализацией и механизмами  действия (в ряде случаев предположительными) классификация болеутоляющих средств  может быть представлена следующим  образом.

      А. ВЕЩЕСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1. Агонисты опиоидных рецепторов: морфин, фентанил, алфентанил, суфентанил.

2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов: бупренорфин,   буторфанол, налбуфин, пентазоцин.

2. Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью

1. a₂-адреномиметики: клофелин, гуанфацин.
2. Блокаторы натриевых каналов мембран: карбамазепин, дифенин, ламотриджин, мексилетин.
3. Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина, норадреналина): амитриптилин, имизин.
4. Антагонисты возбуждающих аминокислот: кетамин (в субнаркотических дозах), декстрометорфан, мемантин.
5. Азота закись.
6. Блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов: димедрол.
7. ГАМК_В-миметики: баклофен.
8. Блокаторы кальциевых каналов:

   а)  блокаторы каналов L-типа: верапамил, нимодипин;

  б) блокаторы каналов N-типа: SNX-111.

9. Ингибиторы циклооксигеназы преимущественно в ЦНС – ненаркотические анальгетики производные пара-аминофенола (анальгетики-антипиретики): парацетамол.

3. Вещества смешанного механизма действия (опиоидный и неопиоидный компоненты):

Трамадол

Б. ВЕЩЕСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

       Ингибиторы циклооксигеназы в периферических тканях и ЦНС – (нестероидные противовоспалительные средства) – ненаркотические анальгетики из групп салицилатов, производных пиразолона и др.: кислота ацетилсалициловая, анальгин, кеторолак.

      Опиоидные анальгетики. Термином опиаты обычно обозначают вещества, извлекаемые из опия, – морфин, кодеин, а также полусинтетические соединения, которые получают на основе указанных алкалоидов или тебаина, также содержащегося в опии. Опиоидами называют все вещества естественного и синтетического происхождения, взаимодействующие с опиоидными рецепторами и имеющие сходство с морфином по фармакологическим свойствам.

      Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами в ЦНС и периферических тканях. Морфин, фентанил, алфентанил, суфентанил и др. составляют группу агонистов опиоидных рецепторов, проявляя наибольшее сродство к m-рецепторам (табл.1). Бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин относят к группе частичных агонистов и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов. Различные эффекты опиоидных анальгетиков связывают с возбуждением разных подтипов опиоидных рецепторов (табл.2).

Табл.1. Эффекты, возникающие при возбуждении разных подтипов опиоидных рецепторов

Табл.2. Взаимодействие опиоидных анальгетиков с разными подтипами опиоидных  рецепторов

Примечание. Количеством плюсов обозначена способность стимулировать рецепторы, количеством минусов – блокировать их; ЧА – частичный (парциальный) агонист рецепторов. Взаимодействие с d-рецепторами для перечисленных веществ в настоящее время представляется мало существенным.

      Агонисты  опиоидных рецепторов обладают весьма выраженным болеутоляющим свойством, что позволяет применять их для купирования сильных болей различного происхождения. Эти вещества вызывают также угнетение дыхания. Анальгезия и угнетение дыхания возрастают пропорционально увеличению вводимой дозы. Агонисты опиоидных рецепторов являются одной из наиболее опасных групп лекарственных средств с точки зрения возникновения зависимости, т.е. обладают высоким наркогенным потенциалом. Морфин является эталонным препаратом данной группы. Его основной эффект – болеутоляющий – развивается при сохранении сознания. Под влиянием морфина изменяется субъективная оценка боли и отношение к ней. При этом наблюдается изменение ряда параметров, характеризующих болевую реакцию: увеличивается порог восприятия боли, удлиняется период переносимости боли, ослабляются эмоционально-поведенческие реакции на боль. Анальгезия сопровождается изменениями в психической сфере: снижается самоконтроль, усиливается воображение; в ряде случаев возникает эйфория. Иногда развивается сонливость. Морфин более эффективен при продолжительных тупых болях, чем при острых, внезапно возникающих.

      Болеутоляющий эффект морфина обусловлен его влиянием на межнейронную передачу ноцицептивных (болевых) импульсов на различных уровнях ЦНС.

      Взаимодействуя  с опиоидными, преимущественно m-рецепторами, располагающимися на пресинаптической мембране тонких первичных афферентов спинного мозга, морфин уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Пресинаптическое действие морфина обусловлено открыванием калиевых (m- и d-рецепторы) или блокированием кальциевых (k-рецепторы) каналов. Оба процесса приводят к уменьшению тока ионов кальция в окончания С-волокон, что влечет уменьшение выделения медиаторов. Из окончаний С-волокон выделяются различные медиаторы, включая тахикинины, возбуждающие аминокислоты, ряд возбуждающих пептидов, которые взаимодействуют с многочисленными рецепторами. Пресинаптическое действие морфина, сокращающее выделение медиаторов, представляется в настоящее время наиболее эффективным компонентом в механизме развития анальгезии.

      В результате возбуждения опиоидных  рецепторов постсинаптической мембраны (открывание калиевых или нарушение работы кальциевых каналов) происходит гиперполяризация последней и в связи с этим торможение активности нейронов заднего рога, участвующих в проведении болевых импульсов. Кроме того, морфин усиливает нисходящие тормозные влияния ряда структур среднего и продолговатого мозга (напр., околоводопроводного серого вещества, ядер шва и др.) на активность нейронов спинного мозга. Вызываемые морфином изменении в эмоциональной сфере могут служить причиной снижения эмоционально негативной окраски боли.

      Фундаментальные исследования спинального компонента в механизме болеутоляющего действия морфина послужили основой для внедрения в практическую медицину нового способа обезболивания – спинальной анальгезии опиоидами, когда можно уменьшить риск угнетения дыхания, а также вероятность возникновения тошноты и рвоты. При этом проявляется обратная зависимость между липофильностью веществ и их эффективностью: обладающий меньшей липофильностью морфин более эффективен, чем фентанил и родственные ему соединения, характеризующиеся большей липофильносью. Этот феномен объясняют неспецифическим связыванием липофильных опиоидов в богатых липидами проводящих путях спинного мозга: в результате уменьшается количество вещества, достигающее желатинозной субстанции заднего рога спинного мозга.

      Обнаружение опиоидных рецепторов (преимущественно m-подтипа) в структурах околоводопроводного серого вещества, а также сведения о том, что микроинъекции морфина в эти структуры вызывают анальгезию явились обоснованием для введения опиоидных анальгетиков в желудочки мозга с целью обезболивания в онкологической практике. Этот способ обычно используется в случаях, когда опухоль поражает ткани головы, шеи или при множественных метастазах в разные кости, а применение морфина обычными способами не дает желаемого эффекта. Анальгезия возникает через 5-10 мин после введения препарата и продолжается 12 ч и более.

      В рамках существующих представлений  о механизмах действия морфина находят  объяснения случаи малой эффективности опиоидных анальгетиков, напр., при постампутационных болях: в результате пересечения седалищного нерва погибают окончания первичных афферентов в спинном мозге, а вместе с ними и пресинаптические опиоидные рецепторы, являющиеся основной точкой приложения опиоидов. Опиодергическая система мозга функционирует в тесном взаимодействии с другими нейромедиаторными системами, в частности, системой возбуждающих аминокислот, холецистокинина. При болях, сопровождающихся повышением активности NMDA-рецепторов, напр., нейропатического характера, эффективность опиоидов невелика. Имеются данные, что морфин вызывает в мозге освобождение холецистокинина, который снижает его болеутоляющий эффект, что может являться одной из причин развития толерантности к морфину.

      Появились работы, где в противоположность  общепринятым представлениям высказывается мысль о том, что опиоиды вызывают анальгетический эффект отчасти за счет взаимодействия с периферическими рецепторами. Известно, что синтез опиоидных рецепторов происходит, помимо других образований, в клетках чувствительных ганглиев задних корешков спинного мозга. Эти рецепторы транспортируются по тонким афферентным волокнам в двух направлениях: передвигающиеся к центру становятся пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов в спинном мозге, а направляющиеся дистально обнаруживаются на чувствительных нервных окончаниях и активизируются при воспалении. В поврежденные ткани поступают эндогенные опиоидные пептиды, возможно, в связи с пролиферацией иммунных клеток. Эти пептиды участвуют в воспалительных процессах, выступая в качестве антагонистов других эндогенных веществ, напр., субстанции Р. В условиях эксперимента при подкожном введении относительно малых доз морфина животным с артритом одной конечности в ней отмечалось значительное увеличение порога чувствительности к механическому болевому воздействию, в то время как в невоспаленной конечности такое явление не наблюдалось. Остается открытым вопрос, сколь существенным является периферический компонент механизма болеутоляющего эффекта опиоидных анальгетиков при использовании последних в клинике.

      Анализ  эффективности опиоидных анальгетиков при местном их применении (в область  плечевого сплетения, периневрально, в хирургическую рану, интраперитонеально, интраплеврально и т.д.) не выявил достоверного болеутоляющего эффекта за исключением случаев, когда препараты вводили в полость сустава. В перспективе опиоиды, не проникающие в ЦНС, и в связи с этим лишенные побочных эффектов центрального происхождения, могли бы оказаться эффективными анальгетиками при воспалении.

      Агонистом опиоидных m-рецепторов является фентанил. По анальгетической активности в условиях эксперимента фентанил превосходит морфин в 200-400 раз. Согласно клиническим наблюдениям анальгетическая активность фентанила также значительно выше, чем у морфина. Обезболивающий эффект возникает через 1-2 мин после внутривенного введения. Анальгезия после однократного введения наблюдается в течение 20-30 мин. В дальнейшем в течение некоторого времени (иногда до нескольких часов) отмечается снижение болевой чувствительности. При внутримышечном или подкожном введении эффект наступает через 5-10 мин и более продолжителен, чем при введении в вену.