Антибиотики

Лекция № 8

Антибиотики.

Эре антибиотикотерапии предшествовал период разработки антимикробных химиопрепаратов. Некоторые вехи: в 1891г. Д.А.Романовский сформулировал основные принципы химиотерапии инфекционных болезней, предложил хинин для лечения малярии, П.Эрлих в 1906г. предложил принцип химической вариации. Синтезированы производные мышьяка сальварсан и неосальварсан, предложен химиотерапевтический индекс. Круг химиопрепаратов постепенно расширялся. В 1932г. открыты подходы к созданию сульфаниламидных препаратов. Однако поистине революционное значение имело открытие антибиотиков.

Одним из универсальных механизмов антагонизма микроорганизмов является синтез антибиотиков, которые тормозят рост и размножение микроорганизмов (бактериостатическое действие) или убивают их (бактерицидное действие). Антибиотики - вещества, которые могут быть получены из микроорганизмов, растений, животных тканей и синтетическим путем, обладающие выраженной биологической активностью в отношении микроорганизмов.

Таких веществ известно несколько тысяч, однако реально используют значительно меньше. Существует ряд требований к антибиотикам, существенно ограничивающих их терапевтическое применение:

- эффективность в низких концентрациях;

- стабильность в организме и в различных условиях хранения;

- низкая токсичность или ее отсутствие;

- выраженный бактериостатический и (или) бактерицидный эффект;

- отсутствие выраженных побочных эффектов;

- отсутствие иммунодепрессивного воздействия.

Первыми открытыми антибиотиками были пенициллин (Флеминг) и стрептомицин (Ваксман).

Антибиотики могут быть разделены по происхождению, направленности и спектру действия, по механизму действия.

В нашей стране создана мощная промышленность по производству антибиотиков. Природные антибиотики полу­чают биосинтетическим путем: штаммы-продуценты гри­бов, актиномицетов, бактерий выращивают в жидкой питательной среде соответствующего состава, при опреде­ленном значении рН, оптимальной температуре и аэрации. Антибиотические вещества являются конечными продук­тами метаболизма микроорганизмов и продуцируются клетками в питательную среду, откуда их извлекают химическими методами.

Изучение химической структуры антибиотиков позво­лило получать синтетические препараты методом химиче­ского синтеза (левомицетин).

Большим достижением является разработка методов получения полусинтетических антибиотиков, основанных на изменении химической структуры природного препара­та. В результате этого удалось расширить спектр антимик­робного действия, устранить некоторые недостатки природных антибиотиков. В последние годы в клинической практике широко применяют полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, рифампицин и дру­гие препараты.

По происхождению антибиотики могут быть:

- бактериального (полимиксин, грамицидин);

- актиномицетного (стрептомицин, левомицетин, эритромицин);

- грибкового (пенициллин);

- растительного (рафанин, фитонциды);

- животного происхождения (интерфероны, лизоцим).

Антибиотики, выделенные из грибов.

Из некоторых штаммов грибов рода Penicillium  получен пенициллин.

Пенициллин — высокоактивен в отношении патоген­ных кокков: грамположительных стафилококков, стрепто­кокков, пневмококков; грамотрицательных — менинго- и гонококков. Его используют для лечения сибирской язвы, столбняка, газовой гангрены, сифилиса и других заболева­ний. Вводится пенициллин парентерально. Препарат нель­зя применять перорально, так как он теряет свою актив­ность в кислой и щелочной средах и разрушается в желудочно-кишечном тракте.

Уже в самом начале применения пенициллина было замечено, что он быстро выводится из организма, и для поддержания необходимой для терапевтического эффекта концентрации пенициллина в крови его вводят каждые 3—4 ч.

В дальнейшем были созданы препараты пенициллина, обладающие пролонгированным (продленным) действием. К ним относят экмоновоциллин, бициллин-1, бициллин-3, бициллин-5. Бициллин-1, 3, 5 — антибиотики, которые с успехом используются для лечения ревматизма и си­филиса.

В настоящее время получены полусинтетические пенициллины: метициллин, оксациллин, клоксациллин, которые не разрушаются пенициллиназой и применяются для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к пенициллину стафилококками; ампициллин активен не только в отношении грамположительных, но и грамотри­цательных бактерий (возбудителей брюшного тифа, дизентерии и др.). Оксациллин и ампициллин устойчивы к кислой среде желудка, что позволяет применять их перорально.

Грибами рода Cephalosporium продуцируется антиби­отик цефалоспорин. Его полусинтетические производ­ные, из которых наибольшее применение нашли цепорин (цефалоридин) и цефомезин, малотоксичны, обла­дают широким спектром действия, не разрушаются пенициллиназой, не дают аллергических реакций у лиц, чув­ствительных к пенициллину, и широко используются для лечения многих инфекционных болезней.

Антибиотики, образуемые актиномицетами.

Впервые ан­тагонистическое действие лучистых грибов (актиномицетов) установил Н. А. Красильников (1939). Из Actinomyces globisporus американским ученым А. Ваксманом (1943) был выделен стрептомицин. Открытие стрептомицина ознаменовало новую эпоху в борьбе с туберкулезом, так как к препарату оказались чувствительны микобактерии туберкулеза. Стрептомицин оказывает губительное дей­ствие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии и применяется для лечения чумы, туляремии, бруцеллеза и др. Вводится антибиотик парентерально.

Бактерии быстро приобретают устойчивость к стрепто­мицину. Некоторые микроорганизмы образуют стрептомицинозависимые формы, которые могут размножаться на питательных средах лишь при добавлении антибиотика.

Актиномицеты являются продуцентами природных антибиотиков группы тетрациклина (тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин). Все препараты обла­дают широким спектром действия, подавляют размноже­ние многих видов грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, некоторых простейших (дизен­терийная амеба). Тетрациклин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его назначают с нистатином для профилактики кандидозов.

За последние годы широкое применение нашли полу­синтетические производные окситетрациклина (метациклин, доксициклин и др.), которые оказались более эффективными по сравнению с природными препаратами.

Левомицетин — синтетический препарат, идентич­ный природному хлорамфениколу, выделенному из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. Антимик­робный спектр левомицетина включает многие грамполо­жительные и грамотрицательные бактерии, риккетсий, спирохеты. Наиболее часто левомицетин используется для лечения кишечных инфекций — брюшного тифа, паратифов, дизентерии, а также различных риккетсиозов — сыпного тифа и других заболеваний. Из актиномицетов получены антибиотики: эритро­мицин, олеандомицин, канамицин, рифампицин, линкомицин и др. Эти препараты относят к антибиоти­кам «резерва» и применяют их для лечения заболеваний, вызванных бактериями, резистентными к другим антиби­отикам.

Антибиотики, продуцируемые бактериями.

Наибольшее практическое значение имеют полимиксины и грами­цидин С.

Полимиксины объединяют группу родственных антибиотиков, продуцируемых спорообразующими почвен­ными бациллами — В. polimixa. Полимиксины В, М и Е активны в основном в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка и др.).

Грамицидин С выделен советскими учеными Г. М. Гаузе и М. Г. Бражниковой (1942) из различных штаммов почвенных бацилл — B.brevis. К нему чувстви­тельны грамположительные бактерии. Грамицидин С мо­жет вызывать гемолиз эритроцитов, поэтому применяется только местно для лечения нагноительных процессов.

Антибиотические вещества, полученные из высших ра­стений.

Советский исследователь Т. П. Токин (1928) обна­ружил, что многие высшие растения образуют летучие вещества, обладающие антимикробным действием (фитон­циды). Они защищают растения от болезнетворных микро­организмов. Фитонциды — летучие эфирные масла, кото­рые чрезвычайно нестойки, вследствие чего получать препараты фитонцидов в чистом виде очень сложно.

Фитонциды выделены из сока лука, чеснока, листь­ев эвкалипта и лишайника, травы зверобоя. Обнаружены они также в соке хрена, редиса, алоэ и других растений. Применение фитонцидов в медицинской практике ограни­чено, так как не удается получить хорошо очищенные, стойкие и малотоксичные препараты.

Антимикробные вещества, выделенные из тканей живот­ных.

Лизоцим был впервые обнаружен русским ученым Н. П. Лащенковым (1909) в белке куриного яйца. Позднее лизоцим выявили в молоке, слезной жидкости, слюне и тканях различных органов (почках, селезенке, печени); установили, что он как естественный защитный фактор организма оказывает бактериолитическое (растворяющее бактерий) действие на многие патогенные и сапрофитные микроорганизмы. Его используют для лечения глазных и кожных болезней.

Экмолин   был выделен 3. В. Ермольевой из тканей рыб. Применяется он в сочетании с пенициллином (экмоновоциллин), так как усиливает и продлевает его действие  в организме.

По спектру действия:

- действующие преимущественно на грамположительную микрофлору- пенициллин, эритромицин;

- действующие преимущественно на грамотрицательную микрофлору - полимиксин;

- широкого спектра действия (на грам-плюс и грам-минус флору)- стрептомицин, неомицин;

- противогрибковые - нистатин, амфотеррицин, леворин, низорал;

- противотуберкулезные - стрептомицин, канамицин;

- противоопухолевые - рифампицин;

- противовирусные - интерферон, зовиракс, ацикловир.

Антибактериальные антибиотики угнетают разви­тие бактерий и составляют наиболее обширную группу препаратов, различных по химическому составу. Для лечения инфекционных болезней, вызываемых бактери­ями, чаще используют антибиотики широкого спектра действия: тетрациклины, левомицетин, стрептомицин, гентамицин, канамицин, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины и другие препараты.

Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, гризеофульвин) оказывают угнета­ющее действие на рост микроскопических грибов, так как нарушают целостность цитоплазматической мембраны микробных клеток. Применяются для лечения грибковых заболеваний.

Противоопухолевые антибиотики (рубомицин, брунеомицин, оливомицин) угнетают синтез нуклеиновых кислот в животных клетках и используются для лечения различных форм злокачественных новообразований.

Биологическую активность антибиотиков измеряют в международных единицах действия (ЕД). За единицу активности антибиотика принимают наименьшее количе­ство препарата, которое оказывает антимикробное дей­ствие на чувствительные к нему тест-бактерии (например, для пенициллина—золотистый стафилококк, стрептоми­цина— кишечная палочка и т. п.). В настоящее время единицы   активности   антибиотиков   выражают   в   микрограммах чистого препарата. Так, за единицу активности пенициллина принимают 0,6 мкг, а для большей части антибиотиков   1 ЕД соответствует  1 мкг (стрептомицин).

Антибиотики разделяют по механизму действия:

- ингибиторы синтеза пептикогликана клеточной стенки (пенициллин, цефалоспорин, ванкомицин, ристомицин). Действуют на имеющих клеточную стенку растущие бактерии, не действуют на L- формы, покоящиеся формы бактерий;

- ингибиторы синтеза белка (стрептомицин, левомицетин, тетрациклин);

- ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот, пуринов и аминокислот (налидиксовая кислота, рифампицин);

- ингибиторы синтеза мембраны и цитоплазматической мембраны грибов (нистатин, полимиксин).

Побочное действие антибиотиков.

Для макроорганизма:

- токсическое действие;

- дисбактериозы;

- аллергические реакции;

- иммунодепрессивное действие;

- эндотоксический шок.

Возможны осложнения при антибиотикотерапии. Неко­торые антибиотики (пенициллин, стрептомицин и др.), введенные в организм больного, вызывают состояние повышенной чувствительности (аллергия), нарастающее по мере применения препарата. Аллергические реак­ции развиваются в виде сыпи-крапивницы, отеков век, губ, носа, дерматитов. Наиболее грозным осложнением является анафилактический шок, от которого может наступить смерть больного.

Внимание! Прежде чем применять антибиотик парентерально, необходимо выявить отсутствие повышенной чувствительности к нему организма больного. Это определяют с помощью внутрикожной пробы с данным препаратом: в кожу внутренней стороны предплечья вводят 0,1 мл антибиотика и наблюдают в течение 20—30 мин. Если реакция положительная (диаметр папулы более 1 см и большая зона красноты), то антибиотик вводить нельзя.

Введение в организм больших доз антибиотиков широ­кого спектра действия, как правило, сопровождается и гибелью представителей нормальной микрофлоры дыха­тельных путей, кишечника, и других органов. Это приво­дит к изменению обычных антагонистических отношений между микроорганизмами в естественных условиях. В результате этого условно-патогенные бактерии (стафило­кокки, протей) и грибы рода Candida, устойчивые к этим антибиотикам, могут активизироваться и вызывать вто­ричные инфекции. Так возникают грибковые поражения — кандидозы кожи, слизистых оболочек, внутренних органов; дисбактериозы (нарушения нормального со­става микрофлоры).

Для предотвращения развития кандидамикозов антиби­отики вводят с противогрибковыми препаратами, например нистатином и др. Применение препаратов, приготовленных из представителей нормальной микрофлоры (колибактерин, бифидумбактерин, бификол) после приема антибиоти­ков, предупреждает развитие дисбактериоза.