Антибиотики в профилактике хирургической инфекции (микробиологические и клинические аспекты

Антибиотики в профилактике хирургической инфекции (микробиологические и клинические аспекты)

Фомина И.П., Смирнова Л.Б., Гельфанд Е.Б.

Государственный научный центр по антибиотикам, Российский государственный медицинский университет, Москва

Принципы антибиотикопрофилактики

Общие принципы антибиотикопрофилактики в хирургии были сформулированы еще в 60-х годах на основании классических экспериментальных работ J. Burke, затем уточнены по результатам клинической апробации предложенных режимов и опыта антибиотикопрофилактики послеоперационной инфекции в 80-90-е годы [1-9].

Необходимость совершенствования принципов и методов антибиотикопрофилактики в хирургии в последнее десятилетие обусловлена возрастанием риска развития послеоперационных гнойных осложнений на фоне полиорганных нарушений функций жизнеобеспечивающих систем, барьерных функций слизистых оболочек, кожи и подкожных структур.

Введение антибиотиков перед операцией в период подготовки к наркозу является наиболее результативным способом предотвращения контаминации раны, как с точки зрения его эффективности, так и, особенно, предупреждения нежелательных последствий их длительного применения.

Выбор режимов антибиотикопрофилактики и лечения (при необходимости) должен быть строго индивидуализирован с учетом комплекса основных факторов (состояние больного, вид оперативного вмешательства) и наличия у больного сопутствующих заболеваний и других так называемых факторов риска, которые представлены в табл. 1.

Рекомендуемый антибиотик или комбинации препаратов многосторонне оцениваются с точки зрения широты спектра антимикробного действия, фармакокинетических и фармакодинамических свойств; скорости формирования устойчивости возбудителя, эффективности, переносимости, в том числе степени повреждающего действия на нормальную микрофлору больного.

Необходимо также прогнозировать экономические последствия неправильного выбора антибиотиков, поскольку развитие инфекции или осложнений, связанных с их применением, в послеоперационном периоде задерживает выздоровление больного, что требует дополнительного лечения и сопровождается значительным возрастанием стоимости койко-дня. И наоборот, адекватная антибиотикопрофилактика снижает частоту или полностью предупреждает развитие послеоперационных гнойных осложнений и уменьшает прогнозируемую общую стоимость лечения.

Одним из ориентиров определения необходимости проведения антибиотикопрофилактики и ее предполагаемой продолжительности является оценка операционных ран по степени их возможной микробной обсемененности. По этому показателю их обычно распределяют на "чистые", "условно-чистые", "загрязненные" и "грязные". Прогнозируемая частота послеоперационных гнойных осложнений в этих случаях может составлять 1,5; 10; 20-25 и 40-50% соответственно.

Такой подход является условным, однако он дает возможность планировать тактику антибактериальной защиты в период подготовки к операции. Безусловной является необходимость проведения антибиотикопрофилактики при "чистых" операциях (на сердце и сосудах, плановая холецистэктомия и др.) у ослабленных больных со сниженным иммунным статусом. Она является также необходимой при "чистых" операциях в случае большой продолжительности оперативного вмешательства, имплантации чужеродных материалов (протезирование сердечных клапанов, использование сосудистых протезов, при трансплантации органов, артропластике и др).

Антибиотикопрофилактика является обязательной при "условно-чистых" (умеренная степень микробной обсемененности), "загрязненных" и "грязных" ранах. При опасности инфицирования больных с "условно-чистыми" операциями нельзя ограничиваться только профилактическим введением антибиотиков. По показаниям необходимо сразу переходить на послеоперационную антибактериальную терапию (операции при хронических гнойных заболеваниях легких, почек, по поводу флегмоны, карбункулов, открытых травм, рваных ран и др.).

Наиболее частые возбудители послеоперационных гнойных осложнений

К числу наиболее распространенных возбудителей гнойной инфекции относится Staphylococcus aureus, часто контаминирующий операционное поле при оперативных вмешательствах на верхних и нижних конечностях, в области головы и шеи; а также в сердечно-сосудистой хирургии. Он является частым компонентом аэробно-анаэробных ассоциаций при операциях любой локализации (табл. 2). В инфицированных "чистых" или "условно-чистых" послеоперационных ранах в большинстве случаев обнаруживаются пенициллиназообразующие стафилококки, колонизирующие носоглотку и кожу, устойчивые к бензилпенициллину, ампициллину (амоксициллину). При выделении таких штаммов нецелесообразно назначение данных антибиотиков как в целях антибиотикопрофилактики, так и лечения гнойной инфекции.

Примечание: * - при внутривенном введении аминогликозидов на фоне наркоза возможно в редких случаях развитие нейро-мышечной блокады

Основными возбудителями послеоперационных гнойных осложнений при операциях на верхних отделах кишечника, печени, органах мочевыводящей системы являются стафилококки, энтерококки и энтеробактерии (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), в отношении которых активны цефалоспорины I-II поколений, комбинированные препараты ингибиторов бета-лактамаз и пенициллинов, аминогликозиды, фторхинолоны (последние рассматриваются как резервная группа антибиотиков).

Основными контаминирующими микроорганизмами при колоректальной хирургии, аппендэктомиях, в оперативной гинекологии являются ассоциации аэробов и анаэробов, что требует назначения цефалоспоринов II-III поколения, различных комбинаций антибиотиков с антиаэробной и антианаэробной активностью (см. табл. 2).

Основные группы антибиотиков, используемых при профилактике инфекций в хирургии

Арсенал средств антимикробной терапии и профилактики инфекций чрезвычайно велик и включает большое число препаратов различных групп, охватывающих большинство возбудителей инфекций человека. Многие из них близки по спектру действия, отличаясь по степени антибактериальной активности; скорости формирования устойчивости, переносимости и др.

К антибиотикам, применяемым в профилактике послеоперационных осложнений, предъявляется ряд требований,к основным из которых относятся: спектр действия, включающий большинство предполагаемых возбудителей раневой инфекции, сравнительная степень активности, скорость наступления бактерицидного эффекта, эффективность и переносимость.

Цефалоспорины являются в настоящее время основной и наиболее эффективной группой антибиотиков, применяемых для профилактики гнойной инфекции в хирургии. Эти препараты характеризуются широким спектром действия, активностью в отношении чувствительных и устойчивых к бензилпенициллину штаммов S.aureus, S.epidermidis, большинства энтеробактерий (E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.), клостридиальных и неклостридиальных анаэробов. Цефалоспорины бактерицидны, малотоксичны и хорошо переносятся больными, особенно при коротких курсах антибиотикопрофилактики. Частота возникновения аллергических реакций на цефалоспорины ниже, чем при назначении пенициллинов. Среди цефалоспоринов I- III поколений, применяемых с профилактической целью, предпочтение следует отдавать препаратам I-II поколений, которые характеризуются высокой антистафилококковой активностью, за исключением метициллинорезистентных S.aureus и коагулазонегативных стафилококков, и действием на многие виды энтеробактерий, за исключением неферментирующих бактерий, меньшей стоимостью по сравнению с цефалоспоринами III поколения.

Преимуществами цефалоспоринов II поколения являются высокая антианаэробная активность (цефокситин, цефотетан, цефметазол); цефалоспоринов III поколения (особенно цефтазидима) эффективность при смешанной аэробно-анаэробной инфекции, у больных с первичным или вторичным иммунодефицитом, у которых угроза развития инфекций, обусловленных Pseudomonas aeruginosa наиболее высока.

Внутри каждой группы цефалоспоринов выбор осуществляется на основе оценки преимуществ в спектре действия, степени антибактериальной активности, фармакокинетики (пролонгированное действие цефтриаксона, средне-пролонгированная фармакокинетика цефотетана и др.), удобства применения для больного, сравнительных стоимостных показателей антибиотикопрофилактики.

Цефалоспорины III поколения с целью профилактики применяются с ограничениями. К числу аргументов против их широкого назначения при "чистых" и "условно-чистых" операциях относятся: очень высокая антибактериальная активность этих антибиотиков, особенно в отношении грамотрицательных бактерий, способность подавлять нормальную микрофлору даже при коротких курсах введения, селекционировать множественноустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий, особенно группы Klebsiella-Enterobacter-Serratia - продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра. Отчетливо прослеживается корреляция между объемом применения цефалоспоринов III поколения и частотой обнаружения микробов-продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра. В связи с этим цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим), а также IV поколения (цефпиром, цефепим), карбапенемы (имипенем, меропенем) с профилактической целью назначаются преимущественно при плановых операциях у тяжелых больных, когда возрастает угроза контаминации операционного поля множественноустойчивыми госпитальными штаммами возбудителей; в неблагоприятных стационарах с доказанной циркуляцией госпитальных штаммов, а также при оперативных вмешательствах в областях, где присутствие анаэробов является правилом.

Для профилактики раневой инфекции при операциях в области головы и шеи и в оперативной гинекологии, целесообразно применять цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефокситин), а также комбинированные препараты ингибиторов бета-лактамаз и полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавулановая кислота). Эти препараты высокоактивны против пенициллиназообразующих стафилококков, энтеробактерий, и при этом обладают выраженным антианаэробным действием.

Дозы и интервалы дозирования при профилактическом применении антибиотиков

Первоначальная доза антибиотика (или комбинаций препаратов) должна быть оптимальной (средней) из рекомендуемых инструкцией по применению или максимальной (при тяжелых процессах), обеспечивать эффективный уровень препарата в крови и тканях, перекрывающий значение его МПК в отношении предполагаемых возбудителей. Введение антибиотиков осуществляется за 30-60 мин до разреза тканей и к моменту начала операции в крови и тканях создается и поддерживается в течение 3-4 часов после разреза кожи эффективная концентрация препарата (период защитного действия антибиотика). По истечении этого времени защитное действие антибиотика снижается (для препаратов с непролонгированной фармакокинетикой).

Выбор интервалов дозирования при введении повторных доз антибиотиков определяется значением их периода полувыведения (Т1/2). При коротком периоде полувыведения, например у цефуроксима, цефокситина, антибиотики вводят внутриоперационно однократно, при продолжительности операции 2-4 часа вводят дополнительные дозы каждые 2-3 часа. Препараты со среднепролонгированной фармакокинетикой (цефотетан, цефазолин с Т1/2 - 2-3 часа) повторно вводят с интервалом 4-6 часов; препараты пролонгированного действия (цефтриаксон, доксициклин, метронидазол) назначают через 12 часов после введения первой дозы.

Продолжительность интервалов между введениями антибиотика во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде определяется временем, необходимым для поддержания эффективных концентраций в крови и тканях с целью предупреждения интенсивного размножения возбудителя (фаза логарифмического роста - 4-6 часов для большинства микробных видов). Для закрепления эффекта в послеоперационном периоде (особенно при большом объеме операций и травматизации тканей) необходимо 2-3 дополнительных введения антибиотика с обычным для данного препарата интервалом дозирования. Выбор эффективных доз антибиотика и интервалов между введениями при нормальной выделительной функции почек, в отсутствии печеночной, сердечно-сосудистой недостаточности, определяется и видом предполагаемого возбудителя, и рядом известных для каждого препарата фармакокинетических параметров: Т1/2, Cмакс - максимальная концентрация в крови достигаемая через 30 мин после внутривенного введения, через 60 мин - после внутримышечного, Cмин - минимальная концентрация - перед повторным введением препарата при заданном интервале дозирования. При необходимости режимы профилактического введения антибиотика в пред- и послеоперационном периодах рассчитываются индивидуально по данным фармакокинетического мониторинга.

Способы введения препаратов при антибиотикопрофилактике

Предпочтительным способом профилактического введения антибиотиков в предоперационном периоде является быстрая внутривенная инфузия, обеспечивающая создание необходимых концентраций препарата в крови и тканях в короткие сроки.

Внутривенно капельно (медленно) следует вводить препараты, для которых быстрое введение противопоказано (лекарственные формы для внутривенного введения рифампицина, доксициклина, фторхинолонов и др.) в связи с опасностью развития общих или/и местных побочных реакций.

Внутримышечно для профилактического введения обычно используют препараты, растворяющиеся в малых объемах растворителя (2-3 мл), не вызывающие местно резких болевых ощущений (например, аминогликозиды). При этом следует учитывать, что пик концентрации в крови при внутримышечном введении достигается медленнее (в течение часа). При наличии неблагоприятных системных (гипотензия) или местных факторов (инфильтраты на месте введения, плохое кровоснабжение и др.) всасывание может замедляться еще более.

Перорально антибиотики для профилактики инфекционных осложнений в хирургии назначают редко. Это обусловлено медленным и неполным всасыванием многих оральных лекарственных форм антибиотиков, а также может быть обусловлено влиянием на их биодоступность патологических (нарушение всасывания в кишечнике) или физиологических факторов (беременность, пожилой возраст, взаимодействие с другими лекарствами и др.). К числу профилактических мероприятий в предоперационном периоде, направленных на снижение частоты развития гнойных осложнений, следует отнести санацию носоглотки, селективную деконтаминацию кишечника при колоректальной хирургии путем приема внутрь комбинаций антибиотиков (полимиксин, эритромицин, неомицин, бацитрацин, метронидазол и др.), плохо всасывающихся при оральном применении, особенно у больных с иммунокомпроментацией. Целью такой процедуры является "стерилизация" кишечника, предотвращающая колонизацию его слизистой условно-патогенной микрофлорой для предупреждения септических осложнений как следствия повышения проницаемости слизистой при ее травматизации.

Местно с профилактическими целями антибактериальные препараты, чаще аминогликозиды, в хирургической практике применяют в виде специальных лекарственных форм, часто пролонгированного действия (пластины, бусы для имплантации в рану, полости секвестров и абсцессы после их предварительной хирургической обработки; покрытия на раны; шовный материал, сосудистые катетеры, импрегнированные антисептиками; специальные лекарственные формы с анестетиками и антисептиками в виде прозрачных гелей для местной профилактики инфекций в хирургии, урологии и др.).

Конкретные схемы антибиотикопрофилактики при различных типах оперативного вмешательства представлены в табл. 2.

Типы операций, при которых применяется антибиотикопрофилактика

Антибиотикопрофилактика является обязательной вследствие высокого риска контаминации и развития инфекции в колоректальной хирургии, оперативной гинекологии; сердечно-сосудистой хирургии, при артропластике и др. Во всех этих случаях опасность развития тяжелых послеоперационных инфекций обусловливает необходимость проведения повторной операции.

Антибиотикопрофилактика проводится во всех случаях наличия факторов риска при ниже следующих типах оперативных вмешательств.

Операции на органах желудочно-кишечного тракта

1. Хирургия желудка и двенадцатиперстной кишки. Антибиотикопрофилактику для предупреждения послеоперационных гнойных осложнений назначают и при отсутствии факторов риска, хотя опасность их развития при операциях в данной области существенно ниже, чем на нижних отделах кишечника. Это обусловлено низкой степенью бактериальной обсемененности желудка (кислое значение рН желудочного сока) и щелочное - в двенадцатиперстной кишке. Антибиотики назначаются в профилактическом режиме у пожилых больных, при пониженной кислотности, при активной терапии Н2-блокаторами, ингибиторами протоновых насосов; при злокачественных новообразованиях, стенозе пилорического отдела желудка и др.

2. При аппендэктомии интраоперационная антибиотикопрофилактика полностью предупреждает или существенно снижает возникновение гнойных послеоперационных осложнений: например, при флегмонозном (гангренозном) аппендиците с 50% и более до 5-3% при назначении препаратов с антианаэробной и антиаэробной активностью в терапевтических режимах.

3. В билиарной хирургии, при обтурационной желтухе, остром холангите, остром холецистите, наличии камней общего желчного протока, у больных старше 60 лет частота послеоперационных гнойных осложнений при адекватной антибиотикопрофилактике снижается с 25 до 5%. При трансплантации печени антибиотикопрофилактика включает не только интраоперационное введение препаратов (цефалоспорины III поколения, особенно с антипсевдомонадным действием, уреидопенициллины), но и селективную деконтаминацию кишечника (СДК) (за 1-2 дня до операции) с целью снижения титра энтеробактерий, грамположительных кокков, анаэробов, грибов (полимиксин, неомицин, эритромицин, нистатин и др. в различных сочетаниях). Интраоперационная антибиотикопрофилактика при трансплантации печени переходит в ближайшем послеоперационном периоде в антибиотикотерапию в том же режиме, или с его коррекцией на основе данных бактериологического исследования.

4. При операциях на толстой кишке антибиотикопрофилактика приводит к существенному снижению частоты послеоперационных гнойных осложнений. Наряду с парентеральной интраоперационной антибиотикопрофилактикой за сутки до операции рекомендуется принимать внутрь в течение одних суток плохо всасывающиеся антибиотики: неомицин, полимиксин В, эритромицин, а также метронидазол.

При кишечной непроходимости, перфорации кишечника антибиотики назначают парентерально (цефалоспорины) при непереносимости беталактамов - аминогликозиды, доксициклин внутривенно. Антибиотики назначают профилактически интраоперационно с последующим переходом на полный терапевтический курс (5-7 дней и более по показаниям). При введении аминогликозидов в период премедикации необходимо соблюдать осторожность в связи с возможным миорелаксантным действием этих препаратов, которое, однако, наблюдается редко. По данным Государственного научного центра по антибиотикам при внедрении отечественных аминогликозидов в клинику (канамицин, гентамицин, сизомицин, амикацин) в ходе клинических испытаний и их последующего применения (наблюдение над более чем на 10000 хирургических больных), миорелаксантный эффект наблюдали лишь в 2 случаях внутривенного введения канамицина, примененного профилактически.

Сердечно-сосудистая хирургия

Частота послеоперационных гнойных осложнений при этих вмешательствах обычно невелика (< 5%). Несмотря на это, проведение антибиотикопрофилактики необходимо(цефалоспорины I-II поколения, цефазолин, цефуроксим) во всех случаях при имплантации искусственных клапанов, артериокоронарном шунтировании; реконструктивных операциях на крупных сосудах и др. в связи с возможностью развития тяжелых заболеваний в послеоперационном периоде (сепсис, эндокардит, медиастинит и др.). При контаминации раны госпитальными штаммами грамположительных и/или грамотрицательных возбудителей следует использовать цефалоспорины III поколения в сочетании с аминогликозидами. При циркуляции в отделении метициллинорезистентных стафилококков показан ванкомицин или тейкопланин.

Хирургия легких

Антибиотикопрофилактика необходима при проведении оперативного вмешательства (лобэктомия, пневмоэктомия) на заведомо инфицированных областях. Профилактическое применение антибиотиков предупреждает развитие послеоперационных раневых осложнений, но не пневмонию или эмпиему плевры. В связи с этим при наличии гнойных заболеваний легких антибиотикопрофилактика предусматривает и полномасштабную антибиотикотерапию в послеоперационном периоде.

Оперативная гинекология

Антибиотикопрофилактика является обязательной при абдоминальной или вагинальной гистерэктомии. При кесаревом сечении, аборте по медицинским показаниям необходимость антибиотикопрофилактики обусловлена опасностью развития инфекции в ранние сроки после оперативного вмешательства, особенно при наличии факторов риска (ранний разрыв плодных оболочек, ишемия и др.).

Оперативная урология

При трансуретральной аденомэктомии у больных при стерильной моче антибиотикопрофилактику не проводят. При наличии бактериурии до операции проводится антибактериальная терапия до полной стерилизации мочи. С профилактической целью антибиотики назначают в единственной дозе непосредственно перед операцией, выбор препарата осуществляется на основе данных определения антибиотикочувствительности in vitro. Показанной является антибиотикопрофилактика инфекции при катетеризации и других методах инструментального обследования больных. При проведении этих манипуляций возможно применение специальных препаратов местно (прозрачные гели с включением лидокаина и антисептиков и/или антибиотиков). При оперативных вмешательствах на почках (мочекаменная болезнь, злокачественные новообразования, поликистоз почек и др.), предстательной железе, мочевом пузыре продолжительность антибиотикопрофилактики (цефалоспорины III поколения) определяется объемом и продолжительностью оперативного вмешательства, тяжестью инфекционного процесса до операции. В послеоперационном периоде проводится антибиотикотерапия (выбор антибиотика осуществляется на основе данных бактериологического исследования) вплоть до удаления дренажей.

Травматологическая и ортопедическая хирургия

1. Закрытые переломы. Антибиотикопрофилактика не показана (чистые операции); при необходимости оперативной фиксации кости антибиотики вводят непосредственно перед вмешательством и в последующие 12-18 часов по обычной схеме в зависимости от антибиотика (цефалоспорины II поколения).

2. При открытых переломах без смещения осколков антибиотикопрофилактику проводят с целью предупреждения гнойных осложнений, в связи с возможной воздушной микробной контаминацией (цефалоспорины II поколения интраоперационно и 2 дозы повторно в течение 24 часов).

3. При сложных оскольчатых переломах со смещением костей и загрязнением раны, требующих хирургического вмешательства, с применением чужеродного материала для фиксации кости (гвозди, пластины) антибиотики (цефалоспорины II поколения) вводят интраоперационно. В дальнейшем по показаниям применяют цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим в монотерапии или в комбинациях, в том числе с антианаэробными препаратами) в терапевтическом режиме с учетом возможной контаминации раны госпитальными штаммами грамотрицательных возбудителей.

4. При тотальной артропластике тазобедренного или коленного суставов рекомендуется антибиотикопрофилактика парентеральными препаратами и дополнительно местно (имплантация в рану при ее послойном ушивании специальных лекарственных форм антибиотиков с пролонгированным действием, например гентацикола (гентамицин, иммобилизованный коллагеном) и др. Имеется большой клинический материал, свидетельствующий о необязательности антибиотикопрофилактики при проведении этих операций в специально оборудованных "чистых" операционных с подачей стерильного воздуха ("ultraclean air systems").

Заключение

Современные особенности антибиотикопрофилактики в хирургии отражают изменения принципиальных подходов к применению антибиотиков в различных областях практической медицины, во многом обусловленные значительным расширением номенклатуры этих лекарственных препаратов, внедрением в клинику новых более эффективных соединений с одновременным исключением устаревших.

Новые требования к тактике профилактического применения антибиотиков связаны также с прогрессом в области хирургической техники, существенно расширившим объем и сложность оперативных вмешательств. Новые режимы профилактического применения антибиотиков основаны на отказе от длительного их введения в пред- и послеоперационном периодах, переходе к назначению препаратов короткими курсами (единственное введение интраоперационно, повторно - в течение 1-3 дней).

Предоперационное и интраоперационное введение антибиотиков имеет целью создание эффективных концентраций в крови и тканях с момента разреза и на протяжении всей операции (до наложения швов) для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в ране, а также снижение частоты возникновения послеоперационных гнойных осложнений. Необходимость пересмотра традиционных подходов к антибиотикопрофилактике раневой инфекции включает обычно и период антибиотикотерапии возникающих инфекционных осложнений, несмотря на интенсивное применение антибиотиков.

Две группы факторов оказывают воздействие на возможные неудачи антибиотикопрофилактики инфекций в хирургии в современных условиях. Это, во-первых, выраженные сдвиги в возрастной популяции больных за счет увеличения удельного веса пожилых с сопутствующими инфекциями или мультиорганной патологией неинфекционной природы, сниженной иммунной защитой. Вторым фактором, осложняющим и являющимся в ряде случаев причиной неудач антибиотикопрофилактики, является проведение оперативного вмешательства в условиях распространения в стационаре множественноустойчивых возбудителей.

Короткие курсы антибиотикопрофилактики снижают опасность селекции и распространения резистентных штаммов возбудителей и развития госпитальных инфекций, оказывают меньшее подавляющее действие на нормальную микрофлору организма больного, уменьшают частоту возникновения местных и общих побочных реакций (токсических, местнораздражающих и др.). Модифицированные курсы антибиотикопрофилактики (1-3 дня), кроме того, характеризуются лучшими экономическими показателями по сравнению с длительными курсами профилактики и антибиотикотерапии гнойной инфекции, как по прямым (затраты на антибактериальные препараты в предоперационном периоде), так и косвенным затратам (лечение возникающих суперинфекций, побочных реакций), что находит свое выражение в интегральных показателях: в снижении общей стоимости койко-дня, оптимизации социальных показателей лечения.

Рассмотренные в табл. 2 режимы антибиотикопрофилактики не являются догмой и должны модифицироваться по мере расширения возможностей хирургической техники, номенклатуры средств антибактериальной терапии и профилактики раневой инфекции.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N9, стр. 35-43.

ЛИТЕРАТУРА

1. Burke J.E. The effective period of antibiotic action in experimental incisions and dermal lesions. Surgery 1961; 50; 161-169.

2. Stone H.H. Prophylactic and preventive antibiotic therapy: timing, duration and economics. Ann Surgery 1979; 189; 691-698.

3. Di Piro Y.T., Chung R.P., Bowden T.A. Single dose systemic antibiotic prophylaxis of surgical wound infections. Am J Surg 1986; 152; 552-559.

4. Fereira de Almeida A. Antibiotics in clinical practice. Basel 1991; 121-128.

5. Dounely J.P. Selective decontamination of the digestive tract and its role in antimicrobial prophylaxis. J Antimicrob Chemother. 1993; 31; 813-829.

6. Reece R.E., Betts R.F. A practical approch to infectious disease./ Fourth ed., New York 1996; 1097-1116.

7. O'Grady F., Lampert H.P., Finch R.G., Greenwood D. In: Antibiotics and chemotherapy. Antiinfective agents and their use in therapy./ Seventh ed. New York 1997; 594-613.

8. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия: спр. М 1982; 333-335.

9. Гельфанд Б.Р., Трескина О.С. Рук по неотл хир /Под ред В.С. Савельева. М 1986; 78-1