Антиаритмические лекарственные средства

Лекция № 18

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ  СРЕДСТВА

Частота нарушений ритма  сердца в клинике внутренних болезней очень существенна, и аритмии  занимают в общей структуре сердечно-сосудистой патологии второе место после ишемической болезни сердца (ИБС).

Эффективное применение антиаритмических средств зависит от точности диагноза, понимания электрофизиологических основ нарушения ритма, а также  от знания механизмов действия лекарственных  средств на нормальные и "измененные" кардиомиоциты.

Аритмии характеризуются  нарушением места и частоты возникновения  импульсов, их регулярности и проводимости, то есть нарушения ритма сердечных  сокращений могут быть обусловлены  изменениями автоматизма, изменениями  степени проводимости по проводящей системе сердца или комплексом этих нарушений.

Причины сердечных аритмий  разнообразны. Прежде всего, это ишемия миокарда, пороки сердца (особенно митрального клапана), электролитные нарушения, изменения кислотно-основного состояния, различные интоксикации (например, при передозировке сердечных гликозидов), эндокринные заболевания, энергетические нарушения. При инфаркте миокарда частота возникновения аритмий достигает 90%.

Различают два основных вида аритмий:

1. Тахиаритмии.

2. Брадиаритмии.

 

Все антиаритмические средства разделяют на две большие группы:

1. Средства, применяемые  при тахиаритмиях.

2. Средства, применяемые  при брадиаритмиях.

 

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ТАХИАРИТМИЯХ:

 

I. Блокаторы натриевых  каналов:

А: замедляющие деполяризацию и реполяризацию:

- хинидин, новокаинамид, этмозин, этацизин, дизопирамид, аймалин, аллапинин, боннекор;

Б: ускоряющие реполяризацию:

- лидокаин, мексилетин, дифенин.

 

II. Блокаторы бета-адренорецепторов :

- анаприлин (пропранолол), окспренолол, пиндолол, тимолол, метапролол, атенолол, ацебутолол и др.

 

III. Средства, удлиняющие  реполяризацию :

- амиодарон, бретилия тозилат (орнид).

IV. Блокаторы кальциевых  каналов :

- верапамил, нифедипин, дилтиазем и др.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ  ПРИ БРАДИАРИТМИЯХ И БЛОКАДАХ

В эту группу входят средства, повышающие процессы возбудимости и  проводимости в сердце, а также, устраняющие  тормозящее влияние на них блуждающего  нерва)

I. Адреномиметические средства:

- изадрин, адреналин, эфедрин.

II. М-холиноблокатры :

- атропин, ипратропия бромид (итроп).

III. Гормонопрепарат - глюкагон.

 

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ  ОСНОВЫ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА

В сердце присутствуют два  типа клеток, различных по электрофизиологическим особенностям:

1) клетки с быстрым  ответом,

2) клетки с медленным  ответом.

Основным свойством сердечной  мышцы является ее электрическая  возбудимость, при этом свойства предсердных  и желудочковых мышечных волокон  отличаются от свойств клеток проводящей системы сердца.

Клиническое значение этого  разделения заключается в избирательной  способности одних препаратов блокировать  преимущественно быстрые каналы (лидокаин), других - медленные каналы (верапамил), что и определяет выбор антиаритмического средства при конкретном виде нарушения ритма сердца. С помощью микроэлектродной методики исследования было выяснено, что электричекую активность клетки можно разделить на пять фаз :

- в состоянии покоя  (диастолы, поляризации) - фаза 4, сердечная  клетка имеет отрицательный заряд,  обусловленный концентрационным  градиентом ионов калия (30: 1), то  есть внутри клетки концентрация  ионов калия приблизительно равна  150 моль/л, а вне клетки - около  5 моль/л. Это обусловливает отрицательный  трансмембранный потенциал покоя  (для волокон предсердия эта  величина составляет -65-75 мВ, а для  миофибрилл желудочков -90-95 мВ). Специализированные клетки синоатриального узла, атриовентрикулярного узла и системы Гиса-Пуркинье в диастолу обладают дополнительным свойствомспонтанной диастолической активацией (деполяризацией);

- фаза быстрой деполяризации  (фаза активирования) обозначается  как фаза 0 и характеризуется тем,  что отрицательный потенциал  покоя уменьшается до критической  величины порогового потенциала (около -60 мВ), а затем быстро  становится положительным (до +30 мВ). В данную фазу отмечается  быстрый, лавинообразный ток ионов  натрия внутрь клетки, в результате  чего внутренняя поверхность  клеточной мембраны приобретает  положительный заряд, а наружная  поверхность становится заряженной  отрицательно. Проникновение ионов  натрия в клетку через быстрые  каналы вызывает высвобождение  ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму. Увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме вызывает сокращение миокарда;

- фаза возвращения в  состояние покоя (реполяризации) начинается с ранней быстрой реполяризации (фаза 1), когда в клетку поступают анионы хлора, и переходит далее в фазу медленной реполяризации (фаза 2), когда внутрь клетки медленно поступают ионы кальция. Эта фаза носит название фазы плато;

- фазу поздней реполяризации (фаза 3), ассоциируют с выходом ионов калия из клетки.

Вслед за этой фазой вновь  следует фаза поляризации с последующей  диастолической деполяризацией, во время  которой в Р-клетках происходит медленное проникновение натрия до пороговой величины. Окончательное  восстановление конфликта ионов  в клетке происходит в течение  фазы покоя с участием механизма  ионной помпы, выводящей ионы натрия из клетки и обеспечивающей поступление  в нее ионов калия.

ЭКГ отражает суммированные  трансмембранные потенциалы миокарда :

- волна Р - соответствует предсердной деполяризации;

- комплекс QRS - соответствует  желудочковой деполяризации (фаза 0);

- сегмент ST - соответствует  фазам 1 и 2;

- зубец Т - соответствует фазе 3 на кривой трансмембранного потенциала.

Симпатическая иннервация (а  значит и адреномиметические средства) стимулирует, ускоряет вышеперечисленные  ионные процессы (особенно открытие быстрых  натриевых каналов), а следовательно - генерацию потенциала действия. Под влиянием блуждающего нерва первично открываются каналы для калия, а не быстрые натриевые каналы. В этой связи ацетилхолин (выделяющийся при раздражении блуждающего нерва) усиливает выход ионов калия из клетки, вызывает явление гиперполяризации.

Ритм сердечных сокращений определяется активностью так называемых автоматческих клеток - пейсмейкеров (Р-клетки от англ. pace maker) синусного узла (синоатриального узла или узла Кис-Фляка). Описанный процесс генерации трансмембранного потенциала характеризует перенос ионов через мембрану клетки рабочего миокарда. Для клеток-водителей сердечного ритма характер кривой трансмембранного потенциала аналогичен, за исключением того, что фаза медленной диастолической активизации (деполяризации, фаза 4) регистрируется в виде наклонного отрезка фазы 4 (медленное "подтекание" ионов натрия через медленные ионные каналы). Последнее характеризует автоматизм этих клеток как способность клетки к спонтанной диастолической деполяризации. В норме максимум автоматизма присущ клеткам синоатриального узла.

Горизонтальный отрезок  кривой трансмембранного электрического потенциала сердечной клетки (миокардиоцита) после достижения критической величины порогового потенциала (-60 мВ) сменяется практически вертикальным, резким подъемом данного отрезка (пик или спайк).

Необходимо ясно понимать смысл терминов АВТОМАТИЗМ (способность  клетки к спонтанной диастолической деполяризации) и ВОЗБУДИМОСТЬ (способность  клетки реагировать деполязацией (фазой 0) на внешние стимулы), которая определяется по порогу потенциала действия.

Скорость спонтанной деполяризации  в Р-клетках зависит от функции  вегетативной нервной системы. Так, активация симпатических нервов (симпатических, адренергических влияний) повышает вхождение ионов натрия и кальция, ускоряет спонтанную деполяризацию  и, следовательно, вызывает учащение сердечных  сокращений. Активация парасимпатических  влияний увеличивает выход ионов  калия из Р-клетки, приводит к гиперполяризации ее мембраны, что замедляет деполяризацию, а также частоту сокращений сердца.

Аналогичный тип потенциала действия возникает и в Р-клетках  атриовентрикулярного узла, в некоторых  клетках пучка Гиса. В этих клетках  спонтанная деполяризация протекает  медленнее, чем в Р-клетках синоатриального узла, поэтому сердце сокращается в ритме, свойственном клеткам синоатриального узла.

По механизму возникновения  аритмии разделяют на три типа:

1. Аритмии, вызванные нарушениями  автоматизма или генерации импульса.

2. Аритмии, вызванные нарушением  проводимости импульса по проводящей  системе сердца.

3. Аритмии, вызванные сочетанными  нарушениями автоматизма и возбудимости.

Существует несколько  теорий, поясняющих патофизиологический  механизм возникновения аритмий, например, теория эктопической аритмии, основанная на том заключении, что, если возбуждение  в синоатриальном узле ослабевает (при нарушении поляризации мембраны), или нарушается его распространение по проводящей системе, то может проявиться автоматизм клеток-водителей ритма II-го и последующих порядков. В результате возникают дополнительные (гетеротопные) очаги возбуждения, приводящие к возникновению экстрасистол или к проявлению более медленных водителей ритма.

Ускорение спонтанной деполяризации (автоматизма) в Р-клетках синоатриального узла, приводит к возникновению синусовых тахиартмий, что может произойти под действием избыточного количества катехоламинов, а также при отравлении сердечными гликозидами.

Помимо нарушения образования  импульсов, причиной тахиаритмий (причем более частой, нежели нарушения автоматизма) могут быть нарушения проведения импульсов. Основным нарушением данного типа является осуществление механизма возврата (re-entry). Данное явление послужило основанием для создания

теории повторного входа, согласно которой из одной точки  миокарда в другую импульс может  проводиться по двум путям, но один из них проводит его с большей  скоростью, нежели другой. В этой связи  импульс, приходя из первой точки  во вторую по более быстрому пути, возвращается обратно в первую по более медленному пути. Так возникает локальная  циркуляция импульсов - гетеротопный очаг возбуждения.

Некоторые лекарственные  средства (хинидин), стабилизируя мембрану клеток для ионов и превращая тем самым односторонний блок в двусторонний, подавляют локальную циркуляцию возбуждения и выравнивают скорость проведения импульсов по различным путям.

Другие антиаритмические средства (изадрин) облегчают проводимость по месту блока, тем самым ликвидируя условия возврата и циркуляции возбуждения в проводящей системе сердца.

В свете электрофизиологических процессов, имеющих место в норме  и при возникновении аритмий, весьма важным является понятие рефрактерного  периода. Пришедшее из проводящей системы  к рабочему миокарду возбуждение  может вызвать его сокращение, при условии окончания эффективного рефрактерного периода, во время  которого сердце неспособно ни к возбуждению, ни к сокращению. На ЭКГ данный период соответствует комплексу QRS и всему  сегменту ST, а на кривой потенциала действия рабочего миокарда-от начала деполяризации (фаза 0) до реполяризации (-60мВ).

 

СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ТАХИАРИТМИЯХ

Ведущим препаратом группы антиаритмических средств, уменьшающих  проницаемость клеточных мембран  для ионов калия и натрия и  являющихся истинными противоаритмическими средствами (использующимися только для лечения больных с аритмиями), является ХИНИДИНА СУЛЬФАТ (Chinidini sulfas; в таб. по 0, 1 и 0, 2). Хинидин - производное хинина (противомалярийного препарата, сокращающего матку). Алкалоид коры хинного дерева. Это один из самых сильных и универсальных противоаритмических препаратов.

Препарат хорошо всасывается  при приеме внутрь, на 70-90% связываясь с белками плазмы. Эффект развивается  медленно, максимальное действие регистрируется через 1-3 часа после приема. Длительность эффекта - около 8 часов. В тканях препарат распределяется неравномерно, наибольшее количество его обнаруживается в  миокарде, причем в миокарде желудочков концентрация хинидина больше, чем в миокарде предсердий. Препарат связывается с белками миокардиоцитов, вызывая тем самым мембраностабилизирующий эффект. В результате хинидин, прямо угнетая все четыре основных функции сердца, снижает возбудимость, уменьшает сократимость миокарда и скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца. В целом, в основе механизма действия хинидина лежит селективное блокирование быстрых натриевых каналов и торможение выхода ионов калия из клетки, что в итоге влечет за собой удлинение фазы реполяризации.