Роль циклических АМФ и ГМФ

Второй секретируемый В. pertussis патогенный продукт — аденилатциклазный токсин — остается ферментно инертным до тех пор, пока не внедрится в клетки хозяина. Там он активируется путем связывания с кальмодулином, в результате чего происходит существенное увеличение содержания циклического АМФ в клетке. В отличие от коклюшевого действие аденилатциклазного токсина быстро исчезает после удаления его источника; клеточные ферменты разрушают бактериальный фермент и концентрация циклического АМФ в клетке быстро возвращается к норме. 

Хотя большинство  связей между молекулярными действиями этих токсинов и развивающимся в  результате этого заболеванием недостаточно ясны, эксперименты in vitro показывают, что  оба токсина могут нарушать функцию  нейтрофильных гранулоцитов человека—клеток, играющих основную роль в защите организма от инфекций. Накопление циклического АМФ, вызываемое аденилатциклазным токсином, нарушает способность нейтрофильных гранулоцитов убивать захваченные микроорганизмы. Коклюшный токсин путем АДФ-рибозилирования Ги или Ги-подобных молекул блокирует реакции нейтрофильных гранулоцитов (хемотаксис, высвобождение лизосомальных гидролаз и т. д.) на комплемент и другие факторы хемотоксина. Любой из этих двух эффектов или оба они могут способствовать увеличению чувствительности к легочным инфекциям, вызываемым другими микроорганизмами, что является частым осложнением коклюша. 

Помимо их роли в качестве инструментов для исследования преобразования гормональных сигналов, знание этих токсинов может принести реальную пользу в практической медицине. Хотя современная практика иммунизации экстрактами целых коклюшевых бактерий эффективно предотвращает инфицирование, сама по себе иммунизация является причиной значительного числа случаев заболевания. Возбудители коклюша, специфически неспособные продуцировать любой из двух описанных выше токсинов, делаются безвредными для организма хозяина. В соответствии с этим иммунизация препаратами очищенного токсина должна предотвращать развитие болезни и снизить заболеваемость, вызываемую самой иммунизацией. Результаты предварительных клинических испытаний подкрепляют оба эти прогноза. 

Сибирская язва. Кожное инфицирование Bacillus antracis вызывает развитие характерного поражения с  областью центрального некроза, окруженной выступающим подкожным отеком. В то время как некротические поражения, по-видимому, не связаны с участием системы циклического АМФ, «отечным фактором» в организме является аденилатциклаза. Подобно аденилатциклазному токсину коклюша отечный фактор получает доступ к клеткам хозяина, активируется клеточным кальмодулином и увеличивает внутриклеточную концентрацию циклического АМФ. Интересно отметить, что встречаются редкие случаи, когда у больных, в организм которых с пищей попали В. antracis, развилась водянистая диарея, неотличимая от такого же симптома холеры. Диарея в таких случаях, вероятно, является результатом проникновения отечного фактора внутрь клеток слизистой оболочки кишечника, приводящего к увеличению концентрации циклического АМФ и секреции соли и воды. 

Циклический АМФ в клинической медицине. 

Большое число  гормонов и медиаторов действуют  путем стимуляции аденилатциклазы, а некоторые фармакологические  антагонисты действуют путем  блокирования их связывания со специфическими рецепторами — например, анаприлина с b-адренорецепторами и циметидина с На-гистаминовыми рецепторами. Терапевтическое действие этих веществ зависит от увеличения или уменьшения концентрации циклического АМФ в клетках-мишенях и тканях больных. Кроме этого, метилксантины (кофеин и теофиллин) блокируют фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов и могут оказывать некоторые из своих лечебных воздействий (например, расширение бронхов) путем увеличения концентрации циклического АМФ в клетках. 

В клинической  практике определение содержания циклического АМФ в моче целесообразно при диагностике заболеваний, сопровождающихся нарушением гомеостаза кальция и концентрации ГПЖ. Значительная часть путствующего в моче циклического АМФ образуется в клетках проксимальных канальцев, реагирующих на циркулирующий в крови ГПЖ. Таким образом, уровень содержания циклического АМФ в моче обеспечивает удобное «окно», заглянув в которое можно оценить действие ГПЖ на Почки и которое может отражать повышение концентрации ГПЖ (при гиперпаратиреозе), снижение ее (при гипопаратиреозе) или резистентность конечного органа к действию ГПЖ (при ПГП-1) ( гл. 336). 

Однако в настоящее  время реальное значение циклического АМФ для медицины заключается  в том, что он является инструментом для исследования и понимания  нормальной и патологической регуляции, а также для разработки новых лекарственных средств. Образцы аденилатциклазы в настоящее время обычно используют для проверки новых веществ на их способность стимулировать или блокировать адренергические, гистаминергические и многие пептидные рецепторы. Гормональные рецепторы не являются единственными основными и специфическими точками контроля регуляции, опосредуемой через циклический АМФ; вероятно, что и другие белки ( 67-1) будут служить мишенями для новых лекарственных средств в будущем. 

 Прочие вторичные медиаторы.Хотя наиболее хорошо изученным гормональным вторичным медиатором является циклический АМФ, некоторые гормоны действуют посредством увеличения внутриклеточных концентраций других химических сигнальных веществ, включая ионы кальция и циклической гуанозин-3,5^монофосфат (циклический ГМФ). Например, определенные эффекты a-адренергических и холинергических (мускариновых) веществ, по-видимому, опосредуются повышенными концентрациями кальция в цитоплазме. Клетки многих типов содержат гуанилатциклазу, фосфодиэстеразы циклического ГМФ и белковые киназы, которые специфически стимулируются циклическим ГМФ. Тем не менее роль этого вторичного циклического нуклеотида в нормальной и патологической регуляции не совсем ясна. 
 
 
 
 
 
 
 
 

Список  литературы. 

1. http://www.rusmedserver.ru/razdel9/25.html
2. http://ru.wikipedia.org/wiki
3. http://www.genmed.ru/med_b1_494_03.html
4. http://www.miomed.ru/publ
5. http://www.biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part38-248.html