Органическая химия и медицина

     Считается необходимым, чтобы все новые  синтезируемые вещества были подвергнуты  первичным испытаниям. Однако к настоящему времени синтезировано уже несколько  миллионов веществ (правда, большая  часть их существует только на бумаге, а не "в руках" синтетика), и  следует указать, что видов биологической активности и болезней насчитывают многие тысячи. Очевидно, что возможность испытать все новые соединения на все нужные (полезные) виды активности пока остается малореальной. На помощь химикам и биологам приходит компьютерная техника, которая позволяет сегодня вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести определение потенциала их биоактивности путем машинного анализа. Такой подход может быть основан на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемой ими биоактивности. Другим типом машинного анализа может служить моделирование на ЭВМ механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. Биологу необязательно в этом случае иметь вещество в руках, а достаточно лишь ввести в компьютер сведения о его строении. По окончании машинного анализа оператор получает рекомендации о целесообразности или нецелесообразности испытаний данного вещества на тот или иной вид активности. Подобное машинное "сито" (скрининг) экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ. Однако выявление принципиально новых видов активности или новых видов фармакофорных группировок будет еще долгое время основываться на эксперименте и интуиции исследователя.

     Для получения потенциально биологически активных веществ химики задолго до появления машинного анализа старались руководствоваться принципами целенаправленного синтеза, которые могли быть выработаны лишь при тщательном и глубоком изучении зависимости лекарственной активности от химического и стереохимического строения органического соединения. Сегодня стратегия и тактика создания новейших лекарственных веществ опираются на следующие принципы.[2]

     1. Принцип химического модифицирования  структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ. Этот прием является интуитивным, умозрительным. С его помощью исходя из аналогии двух структур биоактивность известного вещества как бы переносят на новое соединение. Ожидают при этом, что биоактивность последнего окажется большей. Типичным примером может служить модификация структуры пенициллинов и цефалоспоринов по указанным стрелками радикалам (R), что позволило получить многочисленные новые препараты с улучшенными антибиотическими свойствами. Другим ярким примером стала возможность химической модификации сульфаниламидов, которые кроме основного антибактериального действия имели побочный мочегонный эффект. В результате был создан новый класс сульфамидных диуретиков: 
 

     Указанный прием широко и с успехом используется и в настоящее время в синтезе многочисленных производных практически всех классов лекарственных веществ.

     2. Принцип введения фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового вещества. Фармакофорным называют такой структурный элемент или фрагмент молекулы, который обеспечивает фармакологическую активность. Так, на основе азотистого иприта было получено семейство противораковых препаратов путем введения в различные вещества N, N-дихлордиэтиламииного или азиридинового фрагмента (например, сарколизин и др.).

     3. Принцип молекулярного моделирования. Этот подход в сочетании с рентгеноструктурным анализом позволяет установить стереохимические особенности молекулы лекарственного вещества и биорецептора, конфигурацию их хиральных центров, измерить расстояния между отдельными атомами, группами атомов или между зарядами в случае цвиттерионных структур лекарства и биорецепторного участка его захвата. Получаемые таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами. Этот метод был успешно использован в синтезе высокоэффективных анальгетиков - аналогов морфина, а также для получения ряда лекарственных веществ, действующих на центральную нервную систему подобно природному нейромедиатору γ-аминомасляной кислоте (фенигама и др.).

     4. Стратегия пролекарств. Лекарственный препарат после введения в организм сразу же подвергается атаке ферментными системами,  защищающими  организм  от  чужеродных  веществ (ксенобиотиков). Лекарственное вещество таким образом биоде-градируется с образованием различных производных, называемых метаболитами. В ряде случаев установлено, что не само введенное лекарственное вещество (его в этом случае называют пролекарством), а его метаболит оказывает лечебный эффект. Поэтому тщательное изучение метаболизма лекарственных веществ, синтез и биотестирование его метаболитов могут привести к созданию новых лекарственных веществ. На этой основе возникла идея заведомого синтеза пролекарства, которое само по себе не обладает лечебным действием, но имеет такие структурные группировки, которые позволяют ему легко преодолевать в организме защитные барьеры и точно доставляться в больной орган. При попадании в биомишень это пролекарство метаболизируется и превращается в истинное лекарство. Считается, что почти четвертая часть всех новых лекарственных веществ вводится в настоящее время в виде пролекарств.

     Например, кодеин оказывает обезболивающее действие благодаря превращению в организме в морфин. Азидотимидин (или AZT) - лекарство против СПИДа - вводится как пролекарство в виде фосфатидилпроизводного, фосфолипидная форма которого лучше проникает через липидные оболочки макрофагов и накапливается там же, где обычно концентрируются и вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Это лекарство, гидролизуясь в макрофаге до довольно токсичного для организма человека ази-дотимидина, действует, таким образом, только на зараженные иммунные клетки.[12]  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     Выводы  по главе I

     К лекарственным веществам предъявляют  многочисленные жесткие требования. Прежде всего лекарственное вещество должно обладать высокой активностью, избирательностью и продолжительностью лечебного действия. Оно должно быть нетоксичным и не должно вызывать нежелательных побочных эффектов. Кроме того, лекарственное вещество должно быть высокочистым и иметь высокую стабильность при хранении. Себестоимость его производства не должна быть слишком высокой. Наконец, оно должно быть доступным, а доходность при его реализации на фармацевтическом рынке - достаточно высокой. Все эти факторы определяют время жизни данного препарата среди применяемых в медицинской международной практике аналогично действующих лекарственных веществ.

     Для получения потенциально биологически активных веществ химики задолго до появления машинного анализа старались руководствоваться принципами целенаправленного синтеза, которые могли быть выработаны лишь при тщательном и глубоком изучении зависимости лекарственной активности от химического и стереохимического строения органического соединения. Сегодня стратегия и тактика создания новейших лекарственных веществ опираются на следующие принципы. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     Глава II. Органическая химия и медицина 

     2.1. Классификация лекарственных веществ 

     Лекарственные вещества разделяют по двум классификациям: фармакологическая и химическая.

     Первая  классификация более удобна для  медицинской практики. Согласно этой классификации, лекарственные вещества делятся на группы в зависимости от их действия на системы и органы. Например: 1. снотворные и успокаивающие (седативные); 2. сердечно – сосудистые; 3. анальгезирующие (болеутоляющие), жаропонижающие и противовоспалительные; 4. противомикробные (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.); 5. местно-анестезирующие; 6. антисептические; 7. диуретические; 8. гормоны; 9. витамины и др.

     В основу химической классификации положено химическое строение и свойства веществ, причем в каждой химической группе могут быть вещества с различной физиологической активностью. По этой классификации лекарственные вещества подразделяются на неорганические  и органические.  Неорганические вещества рассматриваются по группам элементов периодической системы Д. И. Менделеева и основным классам неорганических веществ (оксиды, кислоты, основания, соли). Органические соединения делятся на производные алифатического, алициклического, ароматического и гетероциклического рядов.

     Химическая  классификация более удобна для  химиков, работающих в области синтеза лекарственных веществ.

     Лекарства бывают разные. Сколько болезней, столько  и лекарств. Часто бывает и так, что одно и то же заболевание лечат  многими лекарствами. Обычно лекарственные  средства классифицируют по их основному  лечебному действию. Одни лекарственные  средства обладают противомикробным действием (например, сульфаниламидные препараты: например стрептоцид, норсульфазол, сельфален, фталазол, сульфадимезин и др.). С их помощью удается побороть инфекционные заболевания. Другие лекарства помогают снять боль, но не вызывают потери сознания (например, ацетилсалициловая кислота, или аспирин, прарцетамол, анальгин и др.). Существуют лекарства, которые воздействуют на сердце и кровеносные сосуды (нитроглицерин, анапрелинн, дибазол др.) Получены антигистаминные для лечения аллергических заболеваний, противоопухолевые для лечения злокачественных новообразований и даже психофармакологические препараты, влияющие на психическое состояние человека.

     В большинстве своем лекарственные  препараты редко бывают простыми веществами. Чаще это сложные по химическому строению органические вещества или их смеси. [4] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     2.2. Характеристика лекарственных веществ 

     Местноанестезирующие  средства. Большое практическое значение имеют синтетические анестезирующие (обезболивающие) вещества, полученные на основе упрощения структуры кокаина. К ним относятся анестезин, новокаин, дикаин. Кокаин – природный алкалоид, полученный из листьев растения кока, произрастающего в Южной Америке. Кокаин обладает анестезирующим свойством, но вызывает привыкание, что осложняет его использование.  В молекуле кокаина анестизиоморфная группировка представляет собой метилалкиламино-пропиловый эфир бензойной кислоты. Позднее было установлено, что лучшим действием обладают эфиры парааминобензойной кислоты. К таким соединениям относятся анестезин и новокаин. Они менее токсичны по сравнению с кокаином и не вызывают побочных явлений. Новокаин в 10 раз менее активен, чем кокаин, но примерно в 10 раз и менее токсичен.

     Главенствующее  место в арсенале обезболивающих средств веками занимал морфин – основной действующий компонент опия. Он использовался еще в те времена, к которым относятся первые дошедшие до нас письменные источники.

     Основные  недостатки морфина – возникновение  болезненного пристрастия к нему и угнетение дыхания. Хорошо известны производные морфина – кодеин и героин.

     Снотворные  средства. Вещества, вызывающие сон,  относятся к разным классам, но наиболее известны производные барбитуровой кислоты (полагают, что ученый, получивший это соединение, назвал его по имени своей приятельницы Барбары).

     Барбитуровая  кислота образуется при взаимодействии мочевины с малоновой кислотой. Ее производные называются барбитуратами, например фенобарбитал (люминал), барбитал (веронал) и др.

     Все барбитураты угнетают нервную систему. Амитал обладает широким спектром успокоительного воздействия. У некоторых пациентов этот препарат снимает торможение, связанное с мучительными, глубоко спрятанными воспоминаниями. Некоторое время даже считалось, что его можно использовать как сыворотку правды.

     Организм  человека привыкает к барбитуратам при частом их употреблении как успокаивающих и снотворных средств, поэтому люди пользующиеся барбитуратами, обнаруживают, что им нужны все большие дозы. Самолечение этими препаратами может принести значительный вред здоровью. Трагические последствия может иметь сочетание барбитуратов с

 алкоголем. Совместное их действие на нервную систему гораздо сильнее действия даже более высоких доз в отдельности.

     В качестве успокаивающего и снотворного  средства широко используется димедрол.

     Он  не является барбитуратом, а относится  к простым эфирам. Димедрол – активный противогистаминный препарат. Он оказывает местноанестезирующее действие, однако в основном применяется при лечении аллергических заболеваний.[6]

     Психотропные  средства. Все психотропные вещества  по их фармакологическому действию можно разделить на две группы:

     1) Транквилизаторы – вещества, обладающие  успокаивающими свойствами. В свою очередь транквилизаторы подразделяются на две подгруппы: